För närvarande representerar nonischemisk dilaterad kardiomyopati (NICM) den främsta orsaken till avancerad hjärtsvikt och står för>50% av alla hjärttransplantationsförfaranden. Vi föreslår att när jämfördmed patienter med ischemisk hjärtsvikt (IHF), patienter med Nicmvisa ett mer gynnsamt kliniskt svar på cellterapi, vilket erbjuder en potentiell ny lovande behandlingsmetod för denna patientpopulation.

kronisk hjärtsvikt är ett av de viktigaste hälsoproblemen i världen. Även om överlevnad efter diagnos av hjärtsvikt har förbättrats, är den totala dödligheten fortsatt hög.1 under de senaste åren har flera nya metoder för hantering av hjärtsvikt testats i kliniska prövningar, med cellterapi som representerar en av potentiellt mer lovande behandlingsmetoder.

majoriteten av kliniska prövningar av cellterapi vid kronisk hjärtsvikt har fokuserat på patienter med IHF. I denna kohort visade tidiga studier kliniska fördelar och en förbättring av vänster ventrikulär funktion efter cellterapi; efterföljande större studier misslyckades dock med att bekräfta dessa resultat. Vidare fann en ny metaanalys av 38 randomiserade kontrollerade studier i IHF endast lågkvalitativa bevis för att behandling med benmärgshärledda celler minskar dödligheten och förbättrar vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF).2 även om orsakerna till de inkonsekventa resultaten förblir dåligt definierade, kan de delvis förklaras av det faktum att cellterapi trots de potentiella fördelaktiga effekterna på myokardiet inte påverkar progressionen av ateroskleros, vilket kan begränsa den kliniska effekten av detta tillvägagångssätt hos patienter med IHF.

under det senaste decenniet har NICM blivit den främsta orsaken till avancerat hjärtsvikt och står för >50% av alla hjärttransplantationer.1 dessa trender indikerar att patienter med NICM kan representera den största subpopulationen av hjärtsviktspatienter med ett särskilt behov av alternativa behandlingsmetoder, inklusive cellterapi. Sjukdomsprogressionen i NICM tros bero på interaktioner mellan specifika sarkomeriska och cytoskeletala proteiner. Förutom förändringar i myocyter visar patienter med NICM också defekt vaskularisering och nedsatt vaskulogenes och angiogenes.3 jämfört med patienter med IHF uppvisar patienter med NICM emellertid signifikant mindre mängd myokardiell ärrbildning med mindre transmural involvering.4 nya bevis tyder på att den underliggande sjukdomsprocessen hos patienter med NICM kan vara reversibel, där 25% av patienterna med NICM med nyligen påbörjad hjärtsvikt har en relativt godartad kurs med spontan återhämtning av vänster ventrikulär funktion.5 vidare är de epikardiella koronarkärlen i NICM normala, och det enda målet för cellterapi är myokardiell dysfunktion, vilket kan utgöra en viktig underliggande mekanism för skillnaderna i kliniskt svar på cellterapi hos patienter med IHF och NICM.hittills har kliniska prövningar som undersöker effekterna av cellterapi i NICM varit relativt knappa. I motsats till studierna på patienter med IHF har resultaten av dessa studier emellertid varit konsekvent positiva, oavsett valet av studiens slutpunkter, celltyper och sätt för cellleverans (tabell).

en av de första studierna var TOPCARE-DCM-studien (Transplantation av stamceller och pilotstudie med funktionell Regenereringsförbättring hos patienter med nonischemisk dilaterad kardiomyopati),6 där intrakoronär infusion av benmärgshärledda celler utfördes hos 33 patienter med NICM. Vid 3 månader var det en förbättring av målområdets regionala väggrörelse, åtföljd av en ökning av LVEF. I enlighet med dessa fynd minskade serumnivåerna NT-proBNP (N-terminal Pro-B-typ natriuretisk peptid) signifikant under det första året efter behandlingen. ABCD-studien (autologa benmärgsceller i dilaterad kardiomyopati) 7 inkluderade 85 patienter med NICM randomiserade till antingen behandlingsarmen, som fick omarkerade benmärgs-härledda celler via koronar sinus eller kontrollarmen, behandlade med medicinsk terapi. Under den genomsnittliga uppföljningstiden på 28 månader var det en signifikant förbättring av LVEF i behandlingsarmen, med en samtidig minskning av slutsystoliska volymer. Liknande resultat hittades i en studie i slutstadiet NICM8 där 22 patienter slumpmässigt genomgick antingen administrering av G-CSF (granulocytkolonistimulerande faktor) eller G-CSF-stimulering följt av intrakoronär infusion av benmärgshärledda celler. Vid 1 månad efter behandlingen visade patienter som fick stamcellsinfusioner förbättringar i LVEF, maximal syreförbrukning, New York Heart Association funktionsklass och livskvalitet.baserat på de uppmuntrande resultaten från pilotstudierna har vår grupp utfört den första prospektiva, randomiserade, öppna studien som undersöker långsiktiga effekter av cellterapi hos patienter med NICM.9 vi registrerade 110 patienter som slumpmässigt tilldelades i stamcellsgruppen (n=55) eller kontrollgruppen (n=55). I stamcellsgruppen mobiliserades perifera blod-CD34+ – celler av G-CSF, uppsamlades via aferes och injicerades i kransartären som levererade målmuskelsegment. Vid 5 år var stamcellsterapi associerad med en ökning av LVEF, en ökning av 6 minuters gångavstånd och en minskning av NT-proBNP. Eftersom i denna studie var svaret på intrakoronär CD34+ cellterapi beroende av graden av myokardiell cellretention, utförde vi en uppföljningsstudie som undersökte om förbättring av cellretentionshastigheter genom att använda transendokardiell injektion resulterar i överlägsen klinisk förbättring.10 av 40 patienter med NICM, 20 randomiserades för att få intrakoronär injektion och 20 fick transendokardiell CD34+ cellterapi. Vid 6 månader förbättrades LVEF i båda grupperna; förbättringen var dock mer framträdande i den transendokardiella gruppen. Samma mönster observerades för 6 minuters promenad testavstånd och NT-proBNP.

i en nyare, randomiserad, placebokontrollerad studie med en kombination av G-CSF och intrakoronär cellterapi som registrerade 60 patienter med NICM (REGENERATE-DCM ),11 fann de en signifikant förbättring av hjärtfunktionen, symtomen och biokemiska parametrar 3 månader efter cellterapi. Slutligen genomförde författarna i en POSEIDON-DCM-studie (perkutan Stamcellsinjektionseffekter på Neomyogenes vid dilaterad kardiomyopati) 12 En randomiserad jämförelse av autologa kontra allogena benmärgs-härledda mesenkymala celler hos 37 patienter med NICM. LVEF ökade i båda grupperna med förbättringen mer framträdande med allogen cellterapi. Detsamma gällde för förändringar i träningskapacitet och livskvalitet, vilket tyder på att allogen cellterapi kan erbjuda en ny möjlighet att förbättra styrkan hos cellterapi i NICM.sammantaget visar resultaten av dessa studier att graden av behandlingseffekt med cellterapi i NICM jämfört med patienter med IHF är mer uttalad och kan kvarstå längre. I motsats till denna hypotes visade resultaten av ixmyelocel-T-studien en signifikant förbättring 12 månader efter cellterapi hos patienter med IHF men inte med NICM.13 men även om det inte var signifikant jämfört med kontrollgruppen visade patienter med NICM en absolut minskning av New York Heart Association-klassen och ökning av träningskapaciteten efter cellterapi, vilket var jämförbart med förändringarna hos patienter med IHF. Detta ledde författarna att dra slutsatsen att potentialen att bedöma fördelarna med IXMYELOCEL-t i NICM-gruppen kan ha varit begränsad på grund av de betydande förbättringarna i kontrollgruppen.

Även om det är mindre skrymmande än data i IHF, tyder dessa resultat på att cellterapi kan representera en potentiellt fördelaktig behandlingsmetod i NICM och att framtida större studier inom området bör fokusera mer på denna subpopulation av patienter med kronisk hjärtsvikt. Intressant har nya studier på NICM också visat att cellterapi kan påverka diastoliska egenskaper14 och leda till förbättrad höger ventrikulär funktion.15 sammantaget tyder dessa data på att en behandlingseffekt av cellterapi i NICM kan nå bortom den enda förändringen i LVEF, som upprepade gånger har ifrågasatts som en giltig slutpunkt i stamcellsstudier. För att bättre förstå effekten av cellterapi i NICM bör flera kombinerade slutpunkter analyseras i framtiden.trots utmaningarna verkar det som om cellterapi erbjuder en lovande behandlingsstrategi för en växande befolkning av patienter med NICM som för närvarande står inför relativt begränsade terapeutiska alternativ. Resultaten av pågående och framtida kliniska prövningar kommer att ge mer insikter i mekanismerna för sjukdomsprogression och bättre definiera huruvida effekterna av cellterapi i NICM kan förbättras ytterligare genom användning av mer potenta stamcellstyper eller repetitiva doseringsstrategier.

fotnoter