riskfaktorer för att utveckla In-stent Restenosis

flera faktorer spelar viktiga roller i utvecklingen av ISR i BMS och DES (Figur 7). Diabetes är kanske den mest väletablerade patientens riskfaktor för ISR, särskilt med BMS-graden av BMS ISR kan vara så hög som 30-50%.16-19 det finns olika lesionsegenskaper som leder till ojämn läkemedelsfördelning och därmed bidrar till en högre förekomst av ISR.förekomsten av måttlig eller svår förkalkning är kanske en av de mest utmanande aspekterna av PCI i modern praxis. Det finns tydliga bevis för att graden av lesionsförkalkning direkt påverkar stentutvidgningen. I många storskaliga kliniska studier har förkalkning visat sig vara proportionellt kopplad till stentsvikt, med ökad frekvens av målskada, revaskularisering av målkärl, MI och död hos patienter med mest lesionsförkalkning.20,21 att föra en stent genom ett förkalkat slingrande kärl kan leda till störning av polymer och/eller läkemedel på ytan, vilket kan minska effekten av även den bäst utformade DES.

PCI av långa lesioner (>20 mm) och små kaliberkärl (<3 mm och särskilt de < 2,5 mm) har en mycket högre risk för ISR och sådana egenskaper ses ofta vid behandling av kronisk Total ocklusion. Risken för ISR fördubblas om längden på det stentade segmentet är >35 mm jämfört med <20 mm. 12,22,23 förhållandet mellan kärldiameter och ISR rapporterades i harmoniserande resultat med revaskularisering och stenter vid akut hjärtinfarkt (HORIZONS-AMI), där kärlstorlek <3 mm var relaterat till en signifikant högre förekomst av ISR.24 Bifurkationsskador, särskilt de som behandlas med en dubbel stent (huvudkärlet och sidogrentekniken), har en högre förekomst av stentfel, särskilt i sidogrenen.25

patofysiologi av in-stent restenos

det har observerats att ISR sekundärt till BMS kontra DES har olika egenskaper, med viktiga som tidsfördröjning från stentimplantation till presentation, morfologi för ISR själv och svar på behandling.26,27 BMS ISR presenterar tidigt (vanligtvis 6-8 månader) jämfört med DES ISR (vanligtvis efter 2 år) som ofta har en försenad presentation.28

den initiala inflammatoriska processen följer strax efter att stenten implanterats och kännetecknas av avsättning av blodplättar och fibrin samt vidhäftningar av cirkulerande neutrofiler och makrofager. Under flera veckor ersätts dessa celler av kroniska inflammatoriska celler, som inkluderar makrofager och jätteceller. Samtidigt inducerar denna vaskulära skada från stentstöden i intima de initiala stimuli för vaskulär glatt muskelcellsproliferation och aktivering. Som ett resultat migrerar de vaskulära glatta muskelcellerna från tunica media, och myofibroblasterna migrerar från tunica adventitia till tunica intima och bildar en extracellulär matris. Detta bevisas av den systemiska ökningen i nivåerna av de inflammatoriska markörerna efter PCI och även genom närvaron av inflammatoriska celler i plack.29 dessa processer kulminerar i bildandet av ett neointimalt skikt över det stentade segmentet, med sin luminala sida täckt av endotelcellerna.22,30

DES ISR kännetecknas av fördröjd läkning av kärlväggen sekundär till stentkomponenter såsom den hållbara polymeren. Även om den hållbara polymeren underlättar läkemedelsleverans, resulterar det också i en kronisk icke-specifik inflammatorisk process (särskilt den hållbara polymeren på första generationens DES), vilket resulterar i ofullständig neo-endotelisering och ibland kan orsaka en specifik överkänslighetsreaktion.31 Detta ledde till utvecklingen av biologiskt nedbrytbara polymerer, men nya data har föreslagit liknande säkerhet och effekt av biologiskt nedbrytbar polymer DES jämfört med andra generationens hållbara polymer DES.32

ovanstående patogena processer leder till olika starttid och morfologiska egenskaper. Medan BMS ISR toppar cirka 3-6 månader efter stentimplantation och har ett diffust mönster av neointima-bildning, har DES ISR ett övervägande fokalmönster, med början efter 6-9 månader och ökar upp till 2 år efter implantation.31,33

Neo-ateroskleros

När man beskriver patofysiologin hos ISR är det viktigt att förstå processen med neo-ateroskleros. Som med infödda kärl kan den aterosklerotiska processen också påverka neointima. Detta inträffar på grund av ofullständig endotelisering, vilket ses oftare i DES jämfört med BMS, främst på grund av elueringen av själva läkemedlet.34,35 detta resulterar i upptag av cirkulerande lipider och bildning av plack, som är tunnkorkad och förekommer tidigare i DES än BMS (2 år respektive 6 år).34 Det finns flera oberoende riskfaktorer som leder till neo-ateroskleros: ung ålder, längre varaktighet efter stentimplantation, sirolimus eller paklitaxel-eluerande stenter, rökning, kronisk njursjukdom och LDL-kolesterol >3, 9 mmol/l.34

ISR ansågs tidigare vara en godartad klinisk patologi, men can kan presentera som akut koronarsyndrom (ACS).36,37 Magalhaes et al. fann att förekomsten av ACS hos patienten som uppvisar DES-ISR (andra generationens DES) som kräver revaskulariering av målkärl var 66,7% och MI var 5,2%.38 detta sker som ett resultat av en acceleration av den neo-aterosklerotiska processen, som kulminerar i plackbrott och trombbildning, eventuellt manifesterad som sen stenttrombos.39 Det är också viktigt att komma ihåg att stabila patienter med ISR har en gynnsam prognos och bör bedömas med modern validerad teknik som trycktråd innan de utför PCI.40,41

diagnos och utvärdering av In-stent restenos

selektiv koronarangiografi är det första diagnostiska verktyget för att diagnostisera och bedöma ISR, trots dess begränsade upplösning. Även om moderna egenskaper hos fluoroskopisk utrustning, såsom stentförbättring, tillåter diagnos av en underexpanderad stent, är det sällsynt att koronarangiografi ensam ger tillräcklig inblick i mekanismen för stentfel. Intra-koronära avbildningsverktyg såsom intravaskulär ultraljud och optisk koherens tomografi (OCT) rekommenderas nu för PCI för stentfel, eftersom antingen bildteknik möjliggör detaljerad bedömning av det inhemska kärlet och stentade segmentet för att ge exakt mekanistisk information (figur 8).42 sådana faktorer som lätt kan identifieras är stentundersizing, underdeployment eller underexpansion, geografisk miss av lesionen och stentfraktur.43,44 Intra-koronar avbildning hjälper också visualisering av neo-intimal hyperplasi, neo-ateroskleros, kantstenos, underliggande förkalkning och ger tydlig instruktion om vilka enheter som är nödvändiga för att förbereda lesionen och sedan noggrant storlek och expandera stenten.45 bevis stöder detta tillvägagångssätt. Till exempel har intravaskulär ultraljudsstyrd revaskularisering visat sig ge bättre kliniska och angiografiska resultat,46,47 Med en 1 mm2 ökning av minimalt stentområde som visat sig vara associerat med en 20% minskning av BMS ISR.27,48

OCT har en bättre axiell upplösning (15 cdr), vilket hjälper till att morfologiskt skilja mellan det homogena högsignalvävnadsbandet av BMS (bestående av neointimal hyperplasi som är rik på vaskulära glatta muskelceller) och det heterogena, fokala och skiktade vävnadsbandet DES (rikt på proteoglykan-och fibrininnehåll).27,49

innan man överväger behandling på angiografisk diagnostiserad ISR hos stabila patienter är det också viktigt att bedöma om lesionen orsakar ischemi och guideterapi med hjälp av tilläggsteknik och validerad teknik såsom trycktråd (figur 8).40,41 det har tidigare visats att koronarangiografi ensam korrelerar dåligt med den funktionella betydelsen av måttliga ISR-lesioner.41,50 med tillkomsten av iFR och SyncVision-tekniken är det nu möjligt att samtidigt bedöma lesionens funktionella betydelse, mäta längden på det förväntade stentade segmentet och förutsäga iFR efter revaskularistion, som alla kan utföras utan att inducera hyperemi.51

behandling av In-stent restenos

Bar metallstent in-stent restenos

under åren har flera framsteg gjorts vid behandling av ISR med ett initialt fokus på BMS-ISR, som hade en hög incidens.4-6 identifiering av mekanismen för ISR är avgörande för förståelsen av hur man bäst hanterar lesionen. Till exempel kan en underdimensionerad stent med minimalt intra-luminalt material bäst optimeras genom bara ballongutvidgning (figur 8). Mer komplexa mekanismer av ISR såsom svår neointimal hyperplasi eller neo-ateroskleros kan kräva debulkingstrategier, med hjälp av verktyg som scoring ballonger eller atherektomi (Figur 2). Det har gjorts många studier som jämför alterativa PCI-strategier för behandling av ISR (Tabell 1).

två studier som studerade rollen av rotations atherektomi vid behandling av BMS ISR gav motstridiga resultat. Rotations atherektomi hade signifikant lägre mållesionsfel i rotations atherektomi kontra ballongangioplastik för diffus in-stent restenos (ROSTER) försök, medan POBA hade signifikant lägre restenos i angioplastik kontra rotations atherektomi för behandling av diffus in-stent restenos försök (ARTIST).52,53

användningen av excimerlaseraterektomi ger flera fördelar, såsom förmågan att modifiera plack bakom stentstöd, minskad potentiell risk för distal emboli och lägre risk för stentfraktur eller infångning.54-56 dessa fördelar har översatt till överlägsna resultat som större akut luminal Vinst vid behandling av komplex DES ISR, som nyligen rapporterats av Ichimoto et al.57 i kroniskt ockluderad ISR eller där det finns en oförmåga att korsa lesionen med sjukdomsmodifierande enheter är excimerlaseraterektomi det bättre alternativet.

när den befintliga stenten har optimerats på ett adekvat sätt är nästa beslut hur man förhindrar framtida ISR på grund av fartygsskada och ger en långsiktig hållbar lösning. Användningen av en läkemedelseluterande ballong (deb) ger potentiellt vissa fördelar jämfört med en DES. Dessa inkluderar homogen fördelning av läkemedlet i kärlväggen (speciellt om den ursprungliga stenten var suboptimalt expanderad), frånvaro av polymer som leder till minskning av den kroniska inflammatoriska processen och minskat antal lager av stentstöden.58 den kliniska och angiografiska fördelen med paklitaxel-eluerande ballong (PEB) jämfört med POBA och PES vid behandling av BMS ISR visades vid behandling av In-stent restenos av paklitaxel-belagda PTCA-ballonger (PACCOCATH ISR) I och II och paklitaxel-Eluerande PTCA-ballongkateter i studier med kranskärlssjukdom (PEPCAD) II.59-61 PEB: s roll vid behandling av BMS ISR fastställdes ytterligare när det visade jämförbara resultat mot everolimus-eluerande stent (EES) i restenos Intra-Stent av nakna Metallstenter (revben) V och behandling av In-Stent restenos (TIS) – studier.62,63

användningen av DES vid behandling av BMS ISR utvärderades och bekräftades bestämt av sirolimus-Eluerande Stent för in-Stent restenos (SISR) och TAXUS paklitaxel-Eluerande koronar Stent vid behandling av In-Stent restenos (TAXUS V ISR) – studier, båda avslöjade lägre binär restenos och bättre kliniska resultat med DES jämfört med komplex brachyterapi.64,65 på samma sätt, när DES jämfördes med POBA för behandling av BMS ISR, visade det överlägsna resultat i ISAR-DESIRE och RIBS II-studien.66,67

Läkemedelseluterande Stent in-stent restenos

DES ISR är associerad med sämre resultat än BMS ISR, och detta har lett till utvecklingen av olika behandlingsstrategier med DES eller PEB.68,69 Lesionsberedning vid behandling av-limus DES ISR studerades i Intrakoronära Stent-och angiografiska resultat: Läkemedelseluterande stenter för in-Stent restenos (ISAR-DESIRE) 4-studien, där användningen av en poängballong före DEB resulterade i en signifikant lägre andel diameterstenos och restenoshastighet jämfört med POBA.70 denna skillnad bidrar med bättre precision, kraft (15-25 gånger högre än POBA), enhetlig expansion och säkerhet (lägre dissektion och perforeringshastigheter) hos angiosculpt-poängballongen jämfört med POBA.71-73

Med tanke på att de flesta samtida fall av ISR är i DES och inte BMS, är möjligheten att helt enkelt återbehandla lesionen med en annan DES vanligtvis inte idealisk. Som beskrivits ovan erbjuder DEB flera fördelar, och dessa har också fastställts vid behandling av DES ISR. PEB visade sig vara bättre eller lika effektivt vid behandling av DES ISR jämfört med POBA eller PES, som studerades i PEPCAD-DES och PEPCAD China ISR respektive ISAR-DESIRE 3-försöken.74-76 på samma sätt, Naganuma et al. rapporterade ingen skillnad i målfartygets revaskularisering och MACE-slutpunkter, när bifurcation BMS / DES ISR behandlades med antingen EES eller PEB.77 när PEB jämfördes med EES vid behandling av DES ISR avslöjades motstridiga resultat av studien Drug-Eluting Balloon for in-Stent Restenosis (DARE) och de nyligen publicerade 3-åriga resultatdata från RIBS IV-studien.78,79 det finns således tillräckliga bevis som stöder användningen av DEB vid behandling av DES ISR där det är kliniskt lämpligt och indikerat.

behandling av DES ISR sekundärt till stentundersizing, kantdissektion eller stentfraktur behandlas bäst med en annan DES. Rollen av liknande DES (homo) eller olika DES (hetero) har utvärderats för att förstå om ett liknande eller annat anti-proliferativt läkemedel erbjuder någon fördel. Detta har studerats i ISAR-DESIRE 2, ny Generation Läkemedelslutande Stent för in-stent restenos av Läkemedelslutande Stent (RETENT-ISR) och RIBS III-studier.80-82 medan ISAR-DESIRE 2 och RESTENT-ISR avslöjade ingen signifikant skillnad mellan användningen av homo-eller hetero-stenter, fann RIBS III signifikant bättre kliniska och angiografiska resultat i hetero-DES-gruppen.

ett alternativt koncept till upprepad användning av DES när en DEB ensam anses otillräcklig har varit att överväga bioresorberbara enheter. Detta kan potentiellt erbjuda möjligheten att behandla ISR utan att implantera långsiktiga flera lager av stenter (känd som ’lökhud’). Absorber (Abbott Vascular) hade varit den mest använda bioresorberbara vaskulära ställningen sedan första-i-man–studier i enkla de novo-lesioner 2006.83

i nyligen publicerad litteratur har frekvensen av målskadefel vid 12 månader av 9.1-12.2% rapporterats med bioresorberbara vaskulära ställningar vid behandling av BMS/DES ISR.84,85 även om det används av vissa operatörer i ISR-fall, begränsade den relativa stora fjäderbenstjockleken (160 kvm), fotavtryck och behov av nästan perfekt lesionsberedning signifikant användning vid stentfel för majoriteten av BVS-implantater. Absorb avlägsnades från marknaden 2017 efter att flera studier pekade på ökade trombos i ställningar jämfört med DES och misslyckande med att matcha målskadans misslyckande/revaskulariseringshastigheter för målfartyg inom de första 3 åren medan enheten resorberades.

slutsats

stentfel genom in-stentrestenos förblir en händelse som interventionella kardiologer kommer att möta rutinmässigt. Användning av diagnostiska verktyg, såsom bedömning av trycktråd och intrakoronär avbildning, ger bättre insikter jämfört med angiografi ensam och tillåter mer fokuserade terapier att behandla dessa lesioner. Upprepad revaskularisering kräver ofta tilläggsanordningar för att optimera resultatet och ge långsiktigt hållbart resultat. Även om data finns tillgängliga för att för närvarande stödja PCI-strategierna som vi har diskuterat i detta dokument, kommer ytterligare forskning att vara nödvändig för att skilja vilka är de överlägsna PCI-teknikerna inom denna heterogena patientkohort.