Abstract

utveckling av cirros är två till tre gånger större hos patienter med diabetes mellitus (DM), och i denna inställning ökar förekomsten av cirros över hela världen. Föreliggande granskning tjänade till att undersöka kliniska band mellan DM och leverfibros och levercirros och utforska relaterade biologiska mekanismer. Vägar som bidrog till olika etiologier av cirros i samband med DM var viktiga undersökande mål.

1. Introduktion

den uppskattade globala förekomsten av diabetes mellitus( DM), en metabolisk störning som kännetecknas av blodsocker och insulindysregulering, har en uppskattad global prevalens på cirka 9%, och år 2030 kommer 300-400 miljoner människor sannolikt att påverkas över hela världen , vilket resulterar i betydande ekonomiska och sociala svårigheter . Till skillnad från andra kroniska komplikationer av DM har kronisk leversjukdom (CLD) förbises som ännu en diabetisk följd, med tanke på de högre profilerna av alternativa patogena triggers. Men hos många patienter med cirros, en stor folkhälsofråga av globala proportioner , hotar den allmänna befolkningen och ålägger allvarliga ekonomiska bördor, vars orsak en gång betraktades som ”kryptogen”, accepteras DM nu som en väletablerad orsak . Cirrosrelaterade dödsfall ökar faktiskt, totalt mer än en miljon år 2010 ensam . Genom en mängd olika mekanismer bidrar cirros tydligt till dysglykemi, medan DM predisponerar patienter för allvarlig leversjukdom .

För närvarande är det diskutabelt om typ 2 DM verkligen är inflytelserik i utvecklingen och progressionen av leversjukdom om etablerade riskfaktorer för metaboliskt syndrom (dvs fetma, hypertriglyceridemi) saknas . Dessutom kan risken för cirros vara relaterad till läkemedelsklass eller dosering av något särskilt antidiabetiskt medel som föreskrivs .

i denna kliniska granskning undersöker vi sambandet mellan förändringar i glukosmetabolism och cirros, de molekylära mekanismer som är inblandade i olika etiologier av cirros hos patienter med DM och den relativa risken för cirros på grund av antidiabetiska läkemedel och DM-varaktighet.

2. Epidemiologiska studier som kopplar samman dm och cirros

2.1. Dm och leverfibros

kumulativa bevis som genererats av tidigare forskning tyder på att diabetes , insulinresistens och serumglukos är associerade med progression av leverfibros hos patienter med CLD. Till exempel i en multivariat analys från 2001 utförd av Ong et al. , avancerad fibros var signifikant mer sannolikt (oddskvot =6,5, 95% konfidensintervall : 1,1–38,5; p = 0,047) hos patienter med DM. Tidigare studier gav följande ytterligare stöd: (1) en grupp patienter (N=201) infekterade med HCV-genotyp 1, studerade av Petta et al. , upprättande av en signifikant koppling mellan samtidig DM och avancerad fibros (OR=2,69, 95% CI: 1,46–4,95; p = 0,001); (2) signifikant större risk för avancerad fibros (Ishak-poäng >4) hänförlig till DM (OR=2.9, 95% CI: 1, 2-7, 1; p = 0, 02) bland HCV-infekterade patienter (N=232) rapporterade av Verma et al. (3) en studie utförd i Grekland (1998-2003) som bekräftar en relation mellan DM och mer avancerad fibros hos HCV-infekterade patienter (N=174) negativ för hepatit B e-antigen (HBeAg) (OR =2,96 , 95% CI: 0,95–9,22; OR =3,87; 95% CI: 1,31–11,45); (4) en signifikant högre förekomst av DM hos cirrotiska (vs noncirrotiska) ämnen bestämda av huo et al. genom en prospektiv studie av asiatiska patienter (N=500) kroniskt infekterade med HBV; och (5) retrospektiv analys av 1365 patienter med biopsi-bevisad alkoholfri fettleversjukdom (NAFLD), utförd av Nakahara et al. , avslöjar att ökningar i förekomsten av DM och graden av fibros parallellerade varandra. Den senare ses för närvarande som en av de största exploaterna globalt. DM ansågs också vara en signifikant riskfaktor för avancerad fibros hos sådana patienter.

2.2. Dm och prognos för cirros

få studier har bedömt effekten av typ 2 DM på kliniska resultat av cirros. I flera tvärsnitts retrospektiva analyser av patienter med cirros (någon etiologi) gav DM större risk för komplikationer ; och Verona-studien, som registrerade >7000 individer med typ 2 DM, gav en 5–årig mortalitetsrisk 2,52 gånger (95% CI: 1,96-3,2) den stora populationsrisken . När berättigade ämnen av två andra undersökningar (retrospektiv: 354 patienter, 98 diabetiker; prospektiv: 382 patienter) övervakades under en period av 6 år, endast 110 överlevde. Anmärkningsvärt återspeglade den högre DM-relaterade dödligheten större risk för hepatocellulärt misslyckande, i motsats till effekten av mer erkända diabetiska komplikationer . Med hjälp av varicer som kovariat kunde undergruppsanalys av 271 patienter inte identifiera DM som en riskfaktor, även om dess betydelse återställdes genom att utesluta dödlighet från gastrointestinal blödning. I en annan studie med patienter med cirros och eldfasta ascites på väntelistan för levertransplantation framkom hepatocellulärt karcinom (HCC) och DM som oberoende prediktorer för dödlighet, medan Child-Pugh-poäng inte gjorde det. Patienter som lider av eldfasta ascites och DM visade 1 – och 2-års överlevnad på 32% respektive 18%. Däremot var 1-och 2-års överlevnad hos patienter med eldfasta ascites men utan DM 62% respektive 58%. Nishida et al. utförs OGTT på en grupp av 56 patienter med cirros och normal fastande blodsocker. Därefter diagnostiserades 38% av patienterna med DM, 23% Med glukosintolerans och 39% var normala. Efterföljande 5-års dödlighet hos dem med DM (44%) eller glukosintolerans (32%) överträffade signifikant den hastighet (5%) som observerades hos dem som testade normalt, med endast serumalbumin och DM rådande som oberoende negativa prediktorer för överlevnad via multipel regressionsanalys .

3. Biologiska mekanismer som förbinder dm och cirros

mekanismer som förvärrar leverfibros eller resulterar i cirros under Typ 2 DM är komplexa och har inte klart fastställts. För det första främjar DM leverfibros och inflammation, vilket förvärrar befintligt leversvikt. För det andra kan DM underlätta bakterieinfektioner i samband med cirros, vilket ökar dödligheten .

i förhållande till den första mekanismen (dvs leverfibros och inflammation) beror störningarna på en ökning av mitokondriell oxidativ stress orsakad av överskott av triglycerider, vilket resulterar i fri radikal och peroxisomfrisättning . Adipokiner (cytokiner av adipocyt-ursprung), såsom leptin och tumörnekrosfaktor-Javi (TNF-AQI), produceras i överskott ; och bristfällig adiponectin (en reglerande adipokine) möjliggör en inflammatorisk adipokine miljö . I slutändan aktiveras hepatiska stellatceller (HSC), vilket ökar kollagenproduktionen, bindvävstillväxtfaktor och extracellulär matris, som sedan främjar fibros och cirros .

När det gäller den andra mekanismen (dvs. ökad bakteriell infektion) kan DM Sänka immunsystemets funktion hos cirrotiska patienter, vilket ökar förekomsten av allvarliga infektioner, vilket kan ha skadlig effekt på leverfunktionen. Sjukhusdödligheten är hög hos cirrotiska patienter som spontant utvecklar bakteriell peritonit, så småningom ger efter för sepsis, leversvikt och hepatorenalt syndrom. Dessutom har patienter med esophageal variceal blödning en hög förekomst av infektioner, vilket ökar deras inpatientdödlighet . Det har emellertid inte fastställts om DM ökar dödligheten hos patienter med andra cirroskomplikationer. Framtida studier bör klargöra de exakta mekanismer genom vilka DM kan förvärra leverfunktionen eftersom behandlingsstrategier riktade mot dessa mekanismer kan minska komplikationer.

4. Förhållandet mellan dm och olika etiologier av cirros

många rapporter har undersökt förhållandet mellan DM och olika etiologier av cirros. Forskning har emellertid vanligtvis fokuserat på DM, NAFLD och HCV på grund av de komplexa interaktionerna mellan dem.

4.1. Hepatit C-Virus

HCV-infektion är fortfarande en viktig orsak till leverfibros, HCC och leversvikt, även om patienter med kronisk hepatit C minskar nyligen på grund av det faktum att ett antal lovande nya direktverkande antivirala medel (DAAs) har utvecklats under de senaste åren . DM är nära förknippat med HCV-relaterade resultat som nämns ovan.

epidemiologiska studier som syftar till konsekvenser av DM vid inställning av HCV-infektion är begränsade, men tillgängliga data tyder på att det finns en ökad risk för snabb progression av fibros, utöver den som införts av HCV ensam . Sådana studier har fokuserat på de främsta leverrelaterade resultaten av HCV-infektion (dvs. leverfibros, cirros och HCC) vid undersökning av effekterna av DM/IR. Tyvärr är de genomförda studierna ganska heterogena, och deras resultat verkar ofta vara i konflikt. I sammanfattningen av den publicerade litteraturen om HCV-infekterade patienter och prevalens/risk för glukosavvikelser, Desbois et al. observerade att glukosavvikelser och avancerad leverfibros var relaterade . De granskade 30 studier som undersökte en potentiell koppling mellan DM/IR och svårighetsgraden av leverfibros hos HCV-infekterade patienter, och i 26 av de 30 studierna var detta verkligen fallet (eller intervall, 1,28–13,72) . Hourigan et al. har också undersökt fetma och DM som prediktorer för leverfibros hos patienter med HCV-infektioner, vilket identifierade en signifikant koppling mellan kroppsmassindex (BMI) och grad av steatos vid leverbiopsi. Dessutom upptäckte de en signifikant koppling mellan steatos och leverfibros i en kohort med kroniska HCV-infektioner, vilket innebar synergism mellan steatos och kronisk viral hepatit i progressionen av leverfibros . Liknande fynd uppstod också i en retrospektiv analys av 286 på varandra följande HCV-infekterade patienter utförda av Alsatie et al. Patienter med DM var signifikant mer benägna att uppvisa avancerad fibros (Metavir steg 3-4) (OR=9,24, 95% CI: 2,56–33,36; p=0,0007) . Huang et al. registrerade en ökad kumulativ förekomst av dekompenserad cirros i samband med DM . Slutligen har vi också tidigare visat en 2-faldig ökning av risken för cirros för kinesiska patienter med kroniska HCV-infektioner och DM .

det har också gjorts några till synes negativa studier i detta avseende . När utredare använde Parade leverbiopsier av HCV-infekterade patienter för att bedöma faktorer som påverkar progressiv leverfibros under en viss tidsperiod, DM var inte bland de oberoende prediktorerna .

de patofysiologiska mekanismerna som kopplar insulinresistens, diabetes och kronisk HCV-infektion har studerats intensivt. Bortsett från de som redan nämnts finns det andra möjliga förklaringar för cirrotisk risk under sådana omständigheter. Till exempel har vissa forskare funnit ett samband mellan glukos och brist på ihållande virologiskt svar (SVR) till interferon alfa-baserad behandling , vilket motsvarar exakt risken för cirros. IR är en grundläggande defekt i typ 2 DM och i samband med HCV kan ha betydelse för misslyckande att uppnå SVR . I en prospektiv studie av spanska patienter med kroniska HCV-infektioner var SVR bara 32,8% hos dem med IR som innehöll HCV-genotyp 1 (homeostasmodell för bedömning >2), medan i frånvaro IR (HOMA-IR-IR-2) var SVR en mer robust 60,5%.

4.2. Hepatit B-Virus (HBV)

HBV-infektion är ett erkänt globalt hälsoproblem som drabbar cirka 250 miljoner människor över hela världen . Kroniska infektioner kan variera avsevärt i kursen, allt från relativ inaktivitet (med minimal viral replikation eller leverskada) till fulminant sjukdom (med progressiv fibros). Vid den senare extremen finns det potential för utveckling av cirros, leversvikt eller HCC . Förutom virala faktorer kan vissa värdfaktorer också påverka både sjukdomsförlopp och långsiktig prognos .

det finns ett överflöd av bevis som kopplar DM till risken för cirros hos HBV-infekterade patienter, oavsett andra viktiga riskfaktorer . Resultat från en stor populationsbaserad studie utförd i Taiwan (1997-2009) har visat att nydiagnostiserad DM hos patienter med kroniska HBV-infektioner är oberoende prediktiv för cirros, vilket framgår av Cox proportional hazards model (HR=2,01, 95% CI: 1,39-2,91) justerat för ålder, kön, HBV–behandling, HCC och comorbiditetsindex . Incidensen av cirros var 1,31 och 0,28 per 10 000 personår hos dem med respektive utan DM. I en liknande Taiwanesisk studie av kroniskt HBV-infekterade patienter (N=516) framkom DM som en oberoende riskfaktor för cirros i multivariat analys, justering för ålder, kön och ihållande hepatit (eller=5, 2, 95% CI: 2, 0-13, 5) . Ytterligare en ansträngning som gjorts i Grekland (1998-2003) och inskrivning av 174 personer har fastställt att DM är förknippat med allvarligare fibros hos patienter med HBeAg-negativa kroniska HBV–infektioner (OR =2,96, 95% CI: 0,95–9,22; OR =3,87, 95% CI: 1,31-11,45) . Huo et al. behandlade denna fråga ytterligare i en prospektiv studie av asiatiska patienter (N=500) med kroniska HBV-infektioner. I multivariat analys var DM signifikant vanligare hos cirrotiska än hos icke-cirrotiska patienter ; och i analys av Mallet et al., DM var en bevisad riskfaktor för progression av leversjukdom, vilket gav en justerad hazard ratio (HR) på 1,40 (95% CI: 1,32–1,48) .

När det gäller relaterade mekanismer vet vi att patienter med HBV-DNA-belastningar som överstiger ett visst tröskelvärde (105 IE/ml) har femfaldig större risk att utveckla cirros . När man undersöker förhållandet mellan metaboliskt syndrom och HBV-infektion, Peter et al. stött på högre virusbelastningar i samband med metaboliskt syndrom än i frånvaro . Effekten av DM på HBeAg seroclearance är fokus för en isolerad publikation, en kinesisk studie av kroniskt infekterade patienter (N=413) som genomgick leverbiopsi eller övergående elastografi mellan 2005 och 2012. När justerat för virusbelastning, antiviral terapi och nekroinflammation bekräftades DM vid baslinjen som en prediktor för fördröjd HBeAg–seroklearans (HR=0,55, 95% CI: 0,32-0,97). Leverenzym (ALT, AST, GGT) koncentrationer tjänar som ospecifika index för hepatocellulär skada (alla orsaker). Enligt Peter et al., hepatit B-positiva patienter med metaboliskt syndrom har visat högre ALT-och GGT-bestämningar i förhållande till patienter utan metaboliskt syndrom . Wang et al. har också rapporterat att BMI-värden > 25 och hyperglykemi är oberoende prediktorer för ALT-höjd, även vid högre nivåer i normalt intervall (övre halvan).

4, 3. Nonalcoholic Fettleversjukdom (NAFLD)

spektrumet av relaterade störningar som omfattas av NAFLD inkluderar enkel steatos, steatohepatit, leverfibros och cirros. Av dessa är den mest godartade fettlever, som enligt uppskattningar sannolikt påverkar en tredjedel av amerikanska vuxna . Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) representerar den extrema manifestationen av NAFLD, markerad inte bara av steatos utan också av vävnadsinflammation, cellulär skada och fibros. Även om dess prevalens är låg, uppskattad till 2-3%, antas progression till cirros och leversvikt, och NASH ses för närvarande som den vanligaste orsaken till kryptogen cirros .

DM, metaboliskt syndrom och samtidig NAFLD är sannolikt skyldiga i progressiv leverfibros och cirros . Medan nonalcoholic CLD antar större betydelse hos diabetiska (vs nondiabetiska) patienter, Angulo et al. har funnit att fetma och DM predisponerar för utveckling av NASH, som utgör potentiella riskfaktorer för allvarligare leverfibros, cirros och kanske leversjukdom i slutstadiet . Som tidigare nämnts, Nakahara et al. retroaktivt analyserat förhållandet mellan metaboliska faktorer och histologisk svårighetsgrad av NAFLD i en stor patientkohort (N=1365) med biopsiprövad NAFLD. Följaktligen fann de att förekomsten av DM och graden av fibros visade parallella ökningar, vilket identifierade DM som en signifikant riskfaktor för avancerad fibros hos patienter med NAFLD. En annan studie av Cazzy et al. på samma sätt visade en signifikant samband mellan typ 2 DM och NAFLD i en sjukligt överviktig befolkning. Denna förening innebar avancerade former av NAFLD, särskilt i närvaro av NASH.

andra mekanismer kan ännu redogöra för ovanstående. Glukos-och insulinkoncentrationer på hög nivå In vitro som är vanliga hos patienter med NAFLD är kända för att stimulera bindvävstillväxtfaktoruttryck, en avgörande händelse vid progressiv leverfibros . Dessutom kan en funktionellt försämrad cirrotisk lever i sig leda till utveckling av hyperinsulinemi och hyperglykemi . Därför är det fullt möjligt att DM både resulterar från och fortsätter NAFLD .

4, 4. Alkoholmissbruk

alkoholcirros är särskilt vanligt i västländer. I en studie utförd av Kikuchi et al., genom att undersöka patienter (N=1478) med alkoholcirros, var DM tydligt inblandad som en riskfaktor för cirros . Raff et al. fann också att DM ökade risken för cirros och HCC hos patienter med alkoholhaltig leversjukdom .

alkoholhaltig leversjukdom och NAFLD har liknande patogena ursprung och histologiska egenskaper, som skiljer sig åt i fenotyper och riskfaktorer men ändå präglas av ett singulärt histologiskt kontinuum. Ursprungligen finns det enkel steatos, som går vidare till steatohepatit och sedan leverfibros. Den slutliga slutpunkten är cirros eller HCC. Som en riskfaktor för NAFLD kan DM förvärra alkoholhaltig leversjukdom, som verkar i synergi med alkoholintag . Dessutom kan alkoholinducerad oxidativ stress främja DNA-skada och stimulera cirros hos diabetespatienter.

5. Orala antidiabetiska läkemedel och Risk för cirros

in vitro och in vivo prekliniska studieresultat har visat bevis på leverskada eller toxicitet på grund av orala hypoglykemiska medel. Detta innebär utmaningar för DM-hantering hos patienter med CLD, eftersom de flesta antidiabetika (ADAs) metaboliseras i levern.

5.1. Metformin

som förstahandsbehandling av typ 2 DM används metformin vanligtvis för att behandla prediabetes och DM med mindre svårighetsgrad eller senare debut. Trots de noterade fördelarna, nämligen Förbättrad Total insulinkänslighet, minskad glukoneogenes och ökat vävnadsutnyttjande av glukos, är dess inneboende verkningsmekanism oklart .

hos råttor med cirros är metformin känt för att minska leverskada och förbättra leverfibros . Enligt Doyle et al., metforminbehandling minskade mortaliteten och förbättrade resultat hos HCV-infekterade och HCV/HIV-saminfekterade patienter med IR som fick direktverkande anti-HCV-behandling . Andra randomiserade kontrollerade studier (RCT) har emellertid inte bekräftat denna potentiella histologiska transformation för NAFLD, vare sig hos barn eller hos vuxna . För närvarande är den molekylära grunden för antifibrotiska effekter av metformin fortfarande föremål för spekulation.

höga koncentrationer av metformin uppnås i levern och verkar förbättra IR genom att aktivera AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK), vilket minskar glukoneogenesen och ökar upptaget av glukos i skelettmuskulaturen . Resultat från in vitro-studier tyder på att denna farmakologiska väg kan hämma den transformerande tillväxtfaktorinducerade fibrogena egenskapen hos HSCs via transkriptionskoaktivator p300. Av de kända fibrotiska cytokinerna karakteriseras TGF-jacob1 bäst . Fan et al. har också visat att metforminbehandling undertryckte CCl4-inducerad höjning av leverenzymer, bildning av fibrös septa, bindvävackumulering och uppreglering av kollagen i . Aktiverade HSC är nyckeln till utvecklingen av leverfibros och efterföljande portalhypertension. I detta avseende har utredare visat följande åtgärder av metformin: (1) hämning av HSC-aktivering; (2) hämning av aktiverad HSC-proliferation, motilitet och sammandragning; (3) minskad avsättning av extracellulär matris; och (4) minskad HSC-inducerad angiogenes. Således verkar metforminbehandling särskilt fördelaktig i denna inställning .

5.2. Tiazolidindioner

tiazolidindioner (TZD) är peroxisomproliferatoraktiverade receptor-gamma (PPARy) agonister. Sådana medel minskar IR utan att ändra insulinsekretionen direkt . I Kina finns det två TZDs (pioglitazon och rosiglitazon) för närvarande tillgängliga.

i en meta-analys av åtta RCT-utvärderande TZD, behandling i upp till 24 månader medförde förbättring av avancerad eller någon stegs leverfibros, liksom upplösning av NASH . Användning av pioglitazon verkar särskilt fördelaktigt för detta ändamål och utövar en hämmande effekt på leverinflammation och fibros hos patienter med NAFLD . Även i frånvaro av DM verkade avancerad fibros av NASH förbättras. Kombinerad användning av serelaxin och rosiglitazon i 2 veckor har på liknande sätt visat effekt vid signifikant minskning av etablerad leverfibros, vilket ger en potentiell ny behandlingsstrategi . Resultaten av en annan metaanalys tyder dock på att TZD-terapi kan vända de histologiska egenskaperna hos NASH utan att ha någon effekt på avancerad fibros .

5.3. Andra medel

kanske på grund av relaterad hepatotoxicitet påträffades en experimentell dödläge beträffande andra antidiabetika (dvs sulfonylurea) och deras inverkan på leverfibros. Det är alltså troligt att alla forskningsförsök skulle möta etiska vägspärrar.

6. Slutsats

DM är globalt endemisk, och det finns ökande observationsbevis som kopplar det till cirros. Följaktligen förväntas ökningar av båda stiga. Användning av metformin, ett förstahandsmedel för DM, verkar minska förekomsten av leverfibros/cirros. Det är oklart om ovanstående förening verkligen är kausal eller bara återspeglar DM: s varaktighet/svårighetsgrad och om den nuvarande datamängden som presenteras är skev av bias eller felklassificering. Dessutom måste de potentiella påverkningarna av antidiabetisk läkemedelsklass/dosering eller varaktighet av DM på risken för cirros undersökas ytterligare för att bättre definiera förhållandet mellan DM och cirros av olika etiologier.

intressekonflikter

författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter angående publiceringen av detta dokument.