diskussion

i den aktuella studien, som vi anser vara den största i sitt slag hittills, fann vi en koppling mellan återlösande recept av kuboblockerare under graviditeten och född SGA, för tidig födsel och perinatal dödlighet. Dessutom fann vi en koppling mellan återlösande recept av metyldopa och CCBs, född SGA och för tidig födsel. Metyldopa och CCBs visade sig inte vara associerade med perinatal dödlighet.

Vi fann att exponering för någon kuboblockerare var associerad med att vara född SGA. Våra resultat är i enlighet med en ny studie som rapporterar ökad risk för att födas SGA bland graviditeter utsatta för selektiva Kubi-blockerare (eller 6, 00, 95% CI 1, 06 till 33, 87) och labetalol (eller 2, 26, 95% CI 1, 04 till 4, 88).9 Labetalol anses generellt vara säkert för användning under graviditet.1 ,8, 21

exponering för javablockerare visade sig vara associerad med för tidig födsel. När vi stratifierar för olika Kubi-blockerare fann vi en ökad risk för för tidig födsel efter exponering för labetalol respektive alla andra Kubi-blockerare.

Vi hittade en koppling mellan exponering för hCG-blockerare och perinatal dödlighet. När vi stratifierar för olika Kubi-blockerare fann vi att denna förening var statistiskt signifikant för exponering för labetalol och andra Kubi-blockerare. När vi justerade vår analys för moderns komorbiditet, komedikering och rökning, visade sig endast labetalol vara associerad med perinatal dödlighet.

metyldopa används huvudsakligen för att behandla kronisk hypertoni under graviditeten som förstahandsbehandling.1 tidigare studier fann inga samband mellan metyldopaexponering och född SGA eller för tidig födsel.1, 3 metyldopa har inte visat sig ha effekter på placenta hemodynamik.1 en nyligen genomförd fallkontrollstudie rapporterade dock en ökad risk att födas SGA bland graviditeter utsatta för centralt verkande adrenerga medel under andra och tredje trimestern9: eller 1, 70 (95% CI 1, 00 till 2, 89). Vi fann att metyldopaexponering var förknippad med att födas SGA och för tidig födsel. Detta kan bero på indikativ antihypertensiv behandling med metyldopa hos gravida kvinnor med diabetes eller graviditetsrelaterad diabetes. Förekomsten av diabetes bland metyldopa – exponerade graviditeter visade sig vara högre: 11, 1% jämfört med 3, 9% bland graviditeter som exponerades för blockerare. Ökad risk för för tidig födsel sågs fortfarande efter justering av våra analyser för ytterligare förvirrande variabler i Modell 2. Vi hittade ingen koppling mellan exponering för metyldopa och perinatal dödlighet. Dessa resultat överensstämmer med resultaten från en tidigare studie.3

CCBs anses vara säkra under graviditeten.3, 22 vi fann att exponering för CCBs var förknippad med att födas SGA och med för tidig födsel. Risken för att bli född SGA och för tidig födsel kvarstod efter justering av våra analyser för ytterligare förvirrande variabler i Modell 2. Vi fann ingen statistiskt signifikant samband mellan CCB-exponering under graviditet och perinatal dödlighet.

vi valde att analysera två resultat som tidigare rapporterats vara associerade med exponering för blockerare under graviditet-SGA och för tidig födsel1 ,10 ,23—som har förknippats med ökad perinatal dödlighet i tidigare studier.12, 13 Därför undersökte vi risken för perinatal dödlighet bland graviditeter som exponerats för hCG-blockerare. Vi jämförde risker som är förknippade med exponering för kuboblockerare med exponering för metyldopa och CCB för att bedöma eventuell förvirring genom indikation. Våra analyser visar en liknande risk att födas SGA och en ökad risk för för tidig födsel för alla rekommenderade medel under graviditeten. Det finns olika möjliga förklaringar till detta resultat. Det är möjligt att den underliggande indikationen för behandling, moderns sjukdom, är den sanna riskfaktorn. Möjliga modersjukdomar inkluderar högt blodtryck, antingen före eller komplicerar graviditet. Följaktligen kunde vi inte utesluta en potentiell effekt av moderns sjukdom på perinatala resultat.

Vi hittade en koppling mellan exponering för hCG-blockerare under graviditet och perinatal dödlighet. Denna förening hittades inte för exponering för metyldopa och CCBs, vilket kan bero på det lilla antalet fall.

Vi tror att de liknande risker som finns för exponering för de olika Kubi-blockerarna och SGA, för tidig födsel och perinatal dödlighet är en klasseffekt. Detta verkar vara sant trots statistiskt signifikanta skillnader i de grundläggande egenskaperna hos kvinnor som exponeras för labetalol och de som exponeras för andra ml-blockerare (tabell 2). Efter justeringar gjordes för dessa variabler, fann vi jämförbara riskprofiler för labetalol-exponerade graviditeter och graviditeter utsatta för andra Kubi-blockerare. Det är känt att de flesta av dessa blockerare passerar placenta,21 ,24 och effekter på placenta hemodynamik har observerats i både human-och djurstudier. En mekanism har föreslagits för minskat placentablodflöde på grund av selektiv vasokonstriktion av placenta kärl med hjälp av javablockerare utan inneboende sympatomimetisk aktivitet.24 denna effekt på hemodynamiken i placenta kan förklara tillväxthämning hos foster som exponerats för blockerare av hCG under graviditeten och kan leda till att barn föds SGA och prematura.

vi definierade exponering som inlösen av minst två recept mellan 6 månader före befruktningen och den 20: e graviditetsveckan. Minst ett av dessa recept måste lösas in mellan befruktningen och den 20: e graviditetsveckan. Vi tror att denna modell ökar sannolikheten för att identifiera kontinuerlig användning som sträcker sig in i graviditeten.

andelen perinatal dödlighet i Danmark är låg (tabell 3).25 det behövs därför ett stort antal kvinnor som utsätts för blockerare, metyldopa och CCB för att identifiera en möjlig riskökning i samband med dessa resultat. Vår kohort omfattar alla födda i Danmark mellan 1995 och 2008. Detta minimerar förvirring på grund av ras, utbildningsnivå och andra socioekonomiska faktorer. De nationella Danska registren täcker hela nationen och anses vara giltiga. Som en del av det nationella systemet för ersättning för hälso-och sjukvård är Danska apotek enligt lag skyldiga att registrera alla inlösta recept. Cirka 97,5% av alla inlösta recept är registrerade i det danska Receptregistret.16 vår studie innehåller uppgifter om exponering för blockerare av blockerare, baserat på information om recept som betalats på apoteket, och inte bara ordinerats av läkare, vilket ökar sannolikheten för exponering. Dessutom var vår studie inte förvirrad av återkallelse bias eftersom information registrerades prospektivt. Den danska Fertilitetsdatabasen innehåller mer än 99% av alla födda under studieperioden.14

Begränsningar i vår studie inkluderar saknad information om moderns vikt och alkoholkonsumtion. Vi kunde inte anpassa oss till behandlingsindikation och svårighetsgrad av moderns sjukdom. Med tanke på studiedesignen kunde vi inte ta itu med denna fråga ytterligare, och vi kunde inte heller utesluta förvirring av indikation, den underliggande modersjukdomen, som en möjlig förklaring till våra resultat. Följaktligen kunde vi inte skilja mellan en möjlig klasseffekt av hCG-blockerare och effekten av den underliggande modersjukdomen.tyvärr var information om diagnoser av essentiell hypertoni inte tillgänglig eftersom dessa är kända riskfaktorer för våra primära resultat.

förekomsten av preeklampsi och eklampsi i kohorten är baserad på primära urladdningsdiagnoser från sjukhusinläggningar. Vi använde inte sekundära diagnoser eftersom dessa i allmänhet inte valideras. Vi uppskattade exponeringen från Nationella Receptregisterdata, som innehåller information om alla inlösta recept.16 överskattning av exponeringen är därför en möjlighet eftersom vi inte kan anpassa oss till en eventuell bristande efterlevnad. I en studie av Olesen et al26 som genomfördes i en kohort av gravida danska kvinnor i länet Nordjylland uppskattades dock överensstämmelsen med föreskrivna kuboblockerare vara fullständig, vilket stärkte giltigheten av våra analyser. Dessutom skulle överskattning av exponeringen leda till att uppskattningarna blir enhetliga.

det finns en allmän konsensus om att labetalol är säkrare än andra hCG-blockerare under graviditeten, och detta läkemedel blir snabbt förstahandsvalet vid tillstånd, såsom kronisk hypertoni under graviditeten.21, 23 vi hittade en koppling mellan att lösa in recept för kuboblockerare och att vara född SGA, för tidig födsel och perinatal dödlighet. Riskprofilerna för graviditeter som exponerats för labetalol och för andra blockerare av CI var likartade. Den ökande användningen och osäkerheten om effekter och eventuella biverkningar av behandling med HCG-blockerare under graviditeten kräver ytterligare studier för att validera våra resultat.