det senaste godkännandet av Food and Drug Administration (FDA) av paroxetin (Brisdelle, Noven) för behandling av måttliga till svåra vasomotoriska symtom associerade med klimakteriet var distinkt av minst två skäl. Först erbjöd det det första icke-hormonella alternativet till kvinnor som inte kan eller inte vill använda hormonella läkemedel för att behandla sina menopausala vasomotoriska symtom. För det andra stred godkännandet mot rekommendationen från FDA Reproductive Health Drugs Advisory Committee, som med en omröstning på 10 till 4 hade dragit slutsatsen att Brisdelles övergripande nytta–riskprofil inte stödde godkännande. FDA överväger alltid noggrant råd från sina rådgivande utskott men är inte skyldig att följa utskottets rekommendationer. Varför beslutade FDA, trots en negativ omröstning från en rådgivande utskott, att godkänna Brisdelle?

vasomotoriska symtom, även kända som värmevallningar eller värmevallningar, förekommer hos så många som 75% av menopausala kvinnor i USA. Vasomotoriska symtom är inte livshotande men kan i hög grad påverka livskvaliteten för många kvinnor, kan tillfälligt störa dagliga aktiviteter och kan försämra sömnen. I årtionden hade hormonbehandling varit den enda FDA-godkända behandlingen för menopausala vasomotoriska symtom, med östrogenmonoterapi rekommenderad för kvinnor som har haft en hysterektomi och östrogen–progestin kombinationsterapi ordinerad för kvinnor som inte har det. Hormonbehandling är mycket effektiv för behandling av vasomotoriska symtom, men hälsorisker hos vissa kvinnor blev uppenbara för ungefär ett decennium sedan, med frisläppandet av rapporter från Women ’ s Health Initiative.1,2 rapporterna drog slutsatsen, på grundval av en stor randomiserad, kontrollerad studie, att vissa risker, såsom invasiv bröstcancer, kranskärlssjukdom, stroke och venös tromboembolism, ökades med den kombinerade användningen av konjugerade hästöstrogener och progestin, medan risken för stroke och risken för djup ventrombos ökade med enbart konjugerade hästöstrogener. På grund av dessa rapporter har många kvinnor antingen valt att inte använda hormonbehandling för att behandla sina symtom eller har inte erbjudits sådan terapi på grund av samexisterande tillstånd. Sammantaget har användningen av hormonbehandling minskat avsevärt under det senaste decenniet — en trend som understryker ett ouppfyllt behov av ett icke-hormonellt behandlingsalternativ för vasomotoriska symtom.

Brisdelle innehåller 7, 5 mg paroxetin, en selektiv serotoninåterupptagshämmare och tas vid sänggåendet. Paroxetin är den aktiva delen i Paxil (paroxetinhydroklorid, Glaxosmithklin) och Pexeva (paroxetine mesylat, Noven), som är godkända för behandling av flera psykiatriska tillstånd, inklusive egentlig depression. Både Paxil och Pexeva tas vanligtvis på morgonen, med doser som börjar vid 10 till 20 mg och ökas gradvis, efter behov, till en maximal rekommenderad dos på 40 till 60 mg, beroende på tillståndet som behandlas.effekten av Brisdelle fastställdes i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier. Bland totalt 1184 menopausala kvinnor som hade en median på 10 måttliga till svåra värmevallningar per dag visade sig Brisdelle ge blygsam lättnad jämfört med placebo. Vid vecka 12 i en studie sågs till exempel en medianreduktion från baslinjen på 5, 9 måttliga till svåra värmevallningar per dag med Brisdelle jämfört med en medianreduktion på 5, 0 per dag med placebo (median behandlingsskillnad, 0, 9; P<0, 01). Vid vecka 12 i den andra studien sågs en medianreduktion från baslinjen på 5, 6 måttliga till svåra värmevallningar per dag med Brisdelle jämfört med en medianreduktion på 3, 9 per dag med placebo (median behandlingsskillnad, 1, 7; P<0, 001). Trots denna blygsamma effekt ansåg fler kvinnor som använde Brisdelle än kvinnor som använde placebo att minskningen av frekvensen av deras värmevallningar var kliniskt meningsfull. Dessutom förblev Brisdelle effektiv vid 6 månader, den senaste tidpunkten bedömd. Detta är ett viktigt resultat, eftersom en brist på effekt vid 6 månader efter behandlingsinitiering skulle ifrågasätta dess användbarhet för detta ganska kroniska tillstånd.säkerhetsprofilen för paroxetin, när den används vid högre doser för att behandla psykiatrisk sjukdom, är väl etablerad. Liksom alla antidepressiva läkemedel har etiketterna för Pexeva och Paxil en boxad varning som beskriver risken för suicidalitet hos barn och unga vuxna. Dessutom är paroxetininnehållande produkter kontraindicerade hos patienter som har känt överkänslighet mot produktingredienserna, de med nyligen eller nuvarande användning av monoaminoxidashämmare och de som använder tioridazin eller pimozid. Andra läkemedelsinteraktioner kan också utgöra säkerhetsproblem, liksom sambandet mellan paroxetin och andra risker, såsom blödningshändelser, hyponatremi och akatisi.eftersom tillgången till en icke–hormonell behandling för vasomotoriska symtom kan vara särskilt viktig för kvinnor som genomgår behandling för bröstcancer eller som riskerar att utveckla bröstcancer, förtjänar potentialen för en läkemedelsinteraktion mellan tamoxifen och Brisdelle särskild hänsyn. Paroxetin är en stark hämmare av cytokrom P-450 CYP2D6-enzymet, som omvandlar tamoxifen till endoxifen, en metabolit som väsentligt bidrar till tamoxifens farmakologiska aktivitet. Samtidig administrering av paroxetin (10 mg per dag i 4 veckor) hos kvinnor som använder tamoxifen kan minska plasmakoncentrationen av endoxifen med 64%.3 effekten av paroxetin på tamoxifens effekt, mätt med risken för återfall av bröstcancer och död, är fortfarande oklart.4,5 brisdelle-etiketten varnar förskrivare för att väga den troliga fördelen med Brisdelle för behandling av vasomotoriska symtom mot risken för eventuell minskad effektivitet av tamoxifen.

Brisdelles blygsamma effekt och oro över självmordstankar påverkade verkligen rådgivande utskottets 10-till-4-röst mot godkännande. Men erkänner att ingen hormonfri läkemedelsprodukt hade godkänts för att behandla vasomotoriska symtom, och efter noggrann granskning av effektresultaten, drog FDA slutsatsen att Brisdelle erbjuder en kliniskt meningsfull fördel för vissa menopausala kvinnor. Dessutom identifierade de kliniska prövningarna av Brisdelle inga nya säkerhetsproblem avseende paroxetin. Faktum är att Brisdelle inte skilde sig mycket från placebo med avseende på rapporterade biverkningar. Till skillnad från högre doser av paroxetininnehållande produkter behöver brisdelle-doserna inte avsmalnas innan användningen avbryts.dessutom kan många av de kända säkerhetsproblemen avseende paroxetin, såsom läkemedelsinteraktioner, förväntas och ofta undvikas med lämpligt patientval. Även om risken för suicidalitet i samband med Brisdelle är osäker, är det anmärkningsvärt att oron för suicidalitet i samband med högre doser paroxetin avser barn och unga vuxna, en befolkning för vilken Brisdelle tydligt inte indikeras. Ändå rekommenderar brisdelle-etiketten att övervaka patienter för självmordstankar och beteenden och avbryta behandlingen om det förvärras depression eller suicidalitet. Patienterna informeras också om dessa risker genom en läkemedelsguide, som enligt lag måste tillhandahållas varje gång läkemedlet ges ut.på grundval av alla ovanstående överväganden anser FDA Brisdelle vara ett användbart och rimligt säkert icke-hormonellt alternativ för behandling av måttliga till svåra vasomotoriska symtom hos menopausala kvinnor.