av Charles W. O ’ Connell, MD

introduktion

Metformin är ett förstahandsmedel för typ 2-diabetes mellitus som ofta används som monoterapi eller i kombination med orala diabetiska läkemedel. Det är medlem i biguanidklassen och dess huvudsakliga avsedda effekt uttrycks av hämning av leverglukoneogenes. Dessutom ökar metformin insulinkänsligheten, ökar perifert glukosutnyttjande och minskar glukosupptaget i mag-tarmkanalen. Fenformin, en tidigare använd biguanid, som drogs tillbaka från marknaden på 1970-talet på grund av dess samband med många fall av laktacidos. Metformin används för närvarande i stor utsträckning vid hantering av diabetes och är den vanligast föreskrivna biguaniden över hela världen. Den terapeutiska dosen av metformin varierar från 850 mg till maximalt 3000 mg dagligen och delas vanligtvis upp i dosering två gånger dagligen. Det används främst vid behandling av diabetes men har använts vid andra tillstånd associerade med insulinresistens, såsom polycystiskt ovariesyndrom. MALA är en sällsynt men väl rapporterad händelse som inträffar med både terapeutisk användning och överdoseringstillstånd.

Fallpresentation

en 22-årig kvinna presenterar för akutavdelningen efter att ha hittats tillsammans med en självmordsbrev av sin familj. Hon ansågs ha tagit en okänd, men stor mängd av sin mans metformin. Hon anländer till ED nästan 10 timmar efter intag. Hon var upprörd, men bekant. Hon rapporterar att hon har illamående och vaga känslor av att vara sjuk och är mycket upprörd över hennes kritiskt sjuka mans tillstånd. Hon har några självförvållade ytliga sår över hennes vänstra främre underarm. Hennes viktiga uppdrag vid ankomsten var: T 98.9 grader Fahrenheit, HR initialt 140 bpm vilket förbättrades till 110 bpm strax efter ankomst, BP 100/50, RR 22, O2 satt 98% på rumsluft. Vid undersökning var hon upprörd och rastlös, med noterad takykardi och lungor var tydliga för auskultation med något snabba andetag. Hon är vaken och orienterad mot person, plats och tid utan styvhet eller klonus. Hon hade några självförvållade, ytliga, linjära sår. Cardiac telemetri övervakning visade en smal komplex sinus takykardi. Laboratorieanalys av blod som samlats in strax efter ankomsten visade följande blodgas: pH 7,16, pCO2 30 mmHg och bikarbonat av 15. Omfattande metabolisk panel var signifikant för ett natrium på 144 mEq/L, klorid på 105 mEq/L, bikarbonat 15 mEq/L och kreatinin på 1, 2 mg/dL. Anjongapet beräknades vara 24. Andra laboratorier inkluderar: etanol 105 mg/dL, laktat av 8.7 mmol/L (normalt intervall 1-1, 8 mmol / L), acetaminophen och salicylatkoncentrationer var inte mätbara.

frågor

1. Under vilka kliniska scenarier ska metforminförgiftning misstänkas?
2. vilka laboratorietester kan vara till hjälp vid hantering av metforminförgiftning?
3. När ska dialys användas vid behandling av metforminassocierad laktacidos (MALA)?

epidemiologi

MALA är en sällsynt men potentiellt dödlig komplikation i samband med användning av metformin. Incidensen tros vara 2-9 fall per 100 000 patienter per år. Laktacidos är cirka 20 gånger mindre frekvent med metformin än fenformin.

patofysiologi

den exakta mekanismen och rollen för metformin i inställningen av MALA är ett kontroversiellt ämne. Mekanismen för reduktion av leverglukoneogenes beror på hämning av mitokondriell andningskedja komplex i orsakar en nedgång i cellulär ATP-produktion. Glukoneogenes, en energiskt kostsam process, reduceras som ett resultat av ett nedsatt energitillstånd. Det är denna mitokondriella försämring som leder till en uppbyggnad av mjölksyra, ett substrat av stallad glukoneogenes. Det är ett mycket vanligt läkemedel, men MALA är en ganska sällsynt klinisk enhet. Metformins roll i utvecklingen av laktacidos hade inte klargjorts fullständigt och kompliceras ytterligare i litteraturen av många rapporterade fall av MALA utan förhöjda metforminkoncentrationer.

Metformin genomgår inte levermetabolism och utsöndras primärt genom njursystemet oförändrat. Predisponerande tillstånd som leder till njursvikt är vanligtvis associerade med MALA. MALA bör sannolikt kategoriseras i separata enheter: 1) akuta överdoser associerade med laktacidos 2) de med bakomliggande orsaker till metformin och laktatackumulering och 3) de med tillfällig laktacidos från annan etiologi snarare än orsakssamband från metformin. MALA är extremt sällsynt när det ordineras till lågriskgrupper som är mindre benägna att utveckla mjölksyraos och undviks hos personer med alkoholism, hjärtsvikt och signifikant andningssjukdom. En Cochrane-granskning avslutad terapeutisk användning av metformin är inte förknippad med en ökad risk för laktacidos om inga kontraindikationer föreligger. Till skillnad från sulfonylurea är det vanligtvis inte associerat med hypoglykemi vid överdosering eller förgiftning, med undantag för sällsynta kritiskt sjuka fall med systemisk cellulär dysfunktion.

kliniska manifestationer

MALA är potentiellt dödlig och identifiering är avgörande. Det kan vara en svår diagnos i inställningen av begränsad historia. Typiska symtom kan vara ganska nebulösa och inkluderar buksmärta, illamående, kräkningar, sjukdom, myalgi och yrsel. Tachypnea i fysiologiskt svar på metabolisk acidos kan vara ett tidigt tecken. Gastrointestinala biverkningar är en vanlig biverkning vid terapeutisk metforminanvändning i frånvaro av laktacidos. I mer allvarliga fall kan det uppvisa förändrad mental status, koma, hypotoni, hypotermi och andningsinsufficiens.

MALA är ofta förknippat med nystartad njurinsufficiens, så samtidiga tillstånd som sepsis, hjärtinsufficiens och hypovolemi från vätskeförluster fäller ofta uppkomsten av MALA. Dessa samtidiga komorbiditeter och sjukdom kan ge en diagnostisk utmaning i förmågan att fastställa om metformin är den skyldige eller bara en åskådare i utvecklingen allvarlig mjölksyraacidos.

diagnostik

den klassiska triaden av MALA är njursvikt, svår laktacidos och förhöjda metforminkoncentrationer. Metforminkoncentration är emellertid inte ofta ett lätt att få laboratorietest på de flesta sjukhus. Överdosering av Metformin kan också uppstå i frånvaro av njursvikt, särskilt vid akuta överdoser. Därför är snabb diagnos ofta baserad på kliniska manifestationer och beroende av surrogatmarkörer i samband med klinisk historia för att ställa diagnosen. Laktacidos definieras vanligtvis som ett pH mindre än 7,35 och blodlaktat = 5 mmol / L. Allvarlig mjölksyraacidos är verkligen inte specifik för MALA och är associerad med många andra livshotande tillstånd såsom ischemisk tarm och sepsis samt andra toxiska exponeringar såsom cyanid, kolmonoxid, vätesulfid etc. Dessa andra alternativa diagnoser bör alla övervägas vid svår laktacidos. Kreatinin kommer ofta att höjas som en markör för njurinsufficiens, men kan vara normal, särskilt vid akuta överdoser. Metforminkoncentrationsmätning bör erhållas när det är tillgängligt, men resultaten är sällan tillgängliga i tid för att vara användbara vid initial behandling och klinisk hantering.

behandling

Initial hantering av MALA är till stor del stödjande och inkluderar kompletterande syre samt luftvägs-och ventilatorstöd. Aktivt kol kan övervägas hos medvetna patienter som uppträder strax efter intag. Intravenös kristalloid bör administreras initialt för att återuppliva hypotensiva patienter. Patienter som inte svarar på vätskeadministrering ska ges vasopressorer. Natriumbikarbonat kan övervägas hos allvarligt acidemiska patienter som är eldfasta mot andra stödjande åtgärder, men dess användning och effekt är kontroversiell. Identifiering och behandling av underliggande tillstånd som kan ha bidragit till utvecklingen av MALA är av största vikt. Självklart är upphörande av metformin i samband med njurinsufficiens en nyckelfaktor i både förebyggande och hantering av MALA.

Metformin är dialyserbart. Extrakorporealt avlägsnande rekommenderas vid svår metforminförgiftning. Några allmänna rekommendationer för att initiera dialys är följande: 1) laktatkoncentration större än 20 mmol/L 2) pH mindre än eller lika med 7,0 3) chock 4) minskad medvetenhetsnivå och 5) misslyckande med annan standardstödjande vård. Intermittent hemodialys är det första behandlingsalternativet. Hypotension kan göra hemodialys en utmanande strävan.

diskussion av fallfrågor

1. Under vilka kliniska scenarier ska metforminförgiftning misstänkas?
   svar: Metforminförgiftning och MALA kan presentera en ganska nebulös klinisk presentation. Identifiering av acidos och erhållande av en klinisk historia av metforminexponering är väsentliga komponenter i diagnosen.
2. vilka laboratorietester kan vara till hjälp vid hantering av metforminförgiftning?
   svar: Metforminförgiftning och MALA kan presentera kliniskt på ett icke-specifikt sätt. Förändrad mental status, buksmärta, illamående, kräkningar, tachypnea, hypotoni hos en person som tar metformin terapeutiskt eller i överdosering bör väcka misstanke för MALA. Identifiering av en oförklarlig laktacidos är ofta en första ledtråd. Patienter på metformin med en ny nedgång i njurfunktionen är ofta utfällningen till utvecklingen av MALA. Serumkemipanel, mjölksyra och blodgas kan vara till hjälp för att upprätta en presumptiv diagnos av metforminförgiftning när den är korrelerad med klinisk historia och manifestationer. Dessa tester kan också vara till hjälp vid övervakning av respons på terapi. Metforminkoncentrationer kan vara användbara för att bekräfta diagnosen, men detta test är vanligtvis inte tillgängligt i tid för att vägleda kliniska beslut vid sängen.
3. När ska dialys användas vid behandling av MALA?
   svar: Metformin rensas främst av njurarna och MALA presenterar ofta i samband med njursvikt. Allmänna riktlinjer för initiering av dialys inkluderar förekomst av svår laktacidos med ph < 7,0 eller laktat större än 20 mmol/L, chock, förändrad mental status och misslyckande med annan stödjande vård.

Fall slutsats

patienten togs in på intensivvården och gavs kraftigt hydratiserad med normal saltlösning för att behandla hypotension med systoliskt blodtryck på 80-90-talet mmHg över natten. Acidos-och mjölksyranivåerna rensades under de närmaste 24 timmarna och kreatininnivåerna förblev normala. Hon släpptes på sjukhusdag 2 Efter att ha rensats av psykiatri.