fallrapport

medfödd leukemi efter kraftigt missbruk av permetrinspray under graviditeten

a Borkhardt, m Wilda, U Fuchs, L Gortner och i Reiss

barns Universitetssjukhus Giessen, Feulgenstr 12, 35392 Giessen, Tyskland

korrespondens till:
dr Borkhardt, pediatrisk hematologi och onkologi, feulgenstr 12, 35392 Giessen, Tyskland;
Arndt.borkhardt {at}barnläkare.med.uni-giessen.de

accepterad 6 oktober 2002

abstrakt
ett enda fall beskrivs av medfödd leukemi med 11q23 / MLL-omarrangemang hos en för tidig kvinnlig nyfödd. På grund av arachnophobia hade modern kraftigt missbrukat aerosoliserat permetrin, ett allmänt använt hushållsinsekticid. Permetrin anses vara relativt säkert, men med tanke på moderns historia testades dess potential att inducera klyvning av mll-genen i cellkulturen. Inkubation av bv173-cellinjen med 50 mikrosekrompermetrin inducerad lätt mll-klyvning.

nyckelord: medfödd leukemi; leukemi; permetrin; insekticid; 11q23 / mll

medfödd leukemi är en sällsynt sjukdom som drabbar ungefär ett barn i 200 000-250 000 levande födda per år. Trots sin sällsynthet har medfödd leukemi stimulerat mycket intresse på grund av möjligheten att lära sig mer om de bakomliggande orsakerna till In utero leukaemogenes. Det finns många riskfaktorer som kan öka risken för tidig induktion av en leukemisk fenotyp—till exempel föräldraexponering för yrkes-och miljögifter, användning av tobak, marijuana, alkohol och andra toxiner.1 medfödd och spädbarnsleukemi är ofta förknippade med omarrangemang av mll-genen vid kromosom 11q23.2 flera ämnen har undersökts för deras potential att korsa placentabarriären och inducera en sådan kromosomavbrott vid 11q23/MLL.3,4

här utökar vi listan över läkemedel som kan klyva mll-genen, åtminstone när celler exponeras i kultur. Tillsammans med en ganska ovanlig fallhistoria belyser våra experimentella data genereringen av medfödd leukemi och kan bidra till att förhindra några av de dödliga fallen av denna sjukdom.

fallrapport
en 27-årig frisk kvinna togs in på gynekologiavdelningen på grund av för tidigt arbete. Hon var i den 35: e veckan av sin första graviditet. Prenatala kontroller hade varit normala. Eftersom kardiotokogrammet inte visade någon fosterhjärtrytm planerades en akut kejsarsnitt. Men sex minuter senare födde kvinnan spontant ett för tidigt spädbarn som väger 2300 g och visade inga vitala tecken utan en slående livlig färg på huden. Primär kardiopulmonell återupplivning inleddes omedelbart med endotrakeal intubation, bröstkompression och repetitiv administrering av adrenalin. Apgar-poängen förblev dock 0 efter fem och 10 minuter. Det pediatriska akutteamet anlände 10 minuter senare och fortsatte att utföra hjärt-lungräddning. En central linje uppnåddes genom kateterisering av navelvenen. Vid 25 minuter efter partum etablerades en stabil cirkulation med en hjärtfrekvens på 140 slag/min. En fysisk undersökning visade hepatomegali på 5 cm under kostmarginalen och nodulära livid infiltrationer av huden (fig 1a nedan).

förutom normal anatomi i hjärtat visade ultraljudet väsentlig lunghypertension i kombination med andra till tredje gradens insufficiens av tricuspidventilen. Förutom hepatomegali hittades en bilateral intrakraniell blödning. För tillräcklig syresättning och koldioxidavlägsnande behövdes högfrekvent ventilation med 10 Hz, FIO2 = 1 och ett genomsnittligt luftvägstryck på 13 cm H2O. det initiala antalet vita blodkroppar var 400 000/augl med ett överskott av myeloid blastceller. Undersökning av benmärgen bekräftade diagnosen av en medfödd akut myeloid leukemi, med 95% blastceller av myelomonocytisk morfologi (FAB-M5). Ett fullständigt blodutbyte utfördes, vilket minskade antalet vita blodkroppar till 56 000 / ci l och resulterade i en förbättring av syresättning och ventilation. Tolv timmar senare hade antalet vita blodkroppar ökat igen, till 125 000 / oxil. Extrakorporeal membranoxidering ansågs men avvisades så småningom på grund av den progressiva intrakraniella blödningen som involverade ett stort område av parenkymen. Barnet dog 48 timmar efter födseln från multiorganfel. Förutom den allvarliga hjärnskador som redan diagnostiserats med ultraljud visade obduktionen diffus infiltration av lungor, lever, mjälte och cutis.

cellodlingsexperiment: induktion av mll-omarrangemang av permetrin
den experimentella analysen utfördes exakt som beskrivs av Strick et al,3 som analyserade ett brett spektrum av naturliga ämnen i mat och kosttillskott för deras förmåga att inducera platsspecifik klyvning inom mll-genen.

resultat och diskussion
cytogenetisk analys av benmärgsaspirat visade närvaron av en translokation t(11;19)(q23;p13) i alla analyserade metafaser. Dessutom visade vi en omläggning av mll-onkogen vid kromosom 11q23 genom södra blotting. Rutinmässig immunofenotypning visade uttryck för CD15, CD33, CD 65 och MPO (data visas inte). I tidigare studier framkom den monoklonala antikroppen 7.1 som ett värdefullt immunfenotypiskt verktyg för detektering av leukemiska celler, med NG2-antigenuttryck som korrelerar starkt med mll-omarrangemang hos spädbarn.5,6 i vårt fall förblev emellertid färgning med denna monoklonala antikropp negativ, vilket hindrade oss från att utföra ytterligare cellsorteringsexperiment.

mamman hade tydligen lidit av arachnophobia sedan tidig barndom. Två år före graviditeten började hon överanvända aerosoliserat permetrin. Sedan dess hade hon bott ensam. Människor undvek att besöka henne på grund av den genomträngande lukten i hennes hus. Permetrin är ett allmänt använt hushållsinsekticid som ger skydd mot malariavektorn Anopheles.7,8 det är också känt för att vara ett effektivt läkemedel mot skabb och Huvudlusen pedikulos capitis.9,10 jämfört med andra droger anses det vara säkert och dess aktuella användning rekommenderas även för nyfödda med skabb.11 Det har emellertid kopplats till generering av både kromosomavvikelser i benmärgsceller hos möss och DNA-lesioner i humana lymfocyter.12-14 vi antog därför att permetrin korsade moderkakan hos den gravida kvinnan och påverkade de hematopoetiska prekursorcellerna i det utvecklande fostret, vilket resulterade i leukaemogenes. Vi försökte därför generera omarrangemangen inom mll-onkogenen in vitro genom att exponera BV173-celler till 50 CGM permetrin. Efter 24 timmars exponering visade permetrinbehandlade bv173-celler en tydlig mll-omläggning, medan de obehandlade cellerna endast visade mll-genen av vildtyp (fig 1b ovan). Därför rekommenderar vi starkt stor försiktighet vid användning av permetrin under graviditeten. Även om definitiva slutsatser inte kan dras från ett enda isolerat fall, tyder våra data starkt på att permetrin kan ha allvarliga biverkningar när fosterhematopoetiska prekursorceller exponeras in utero. På samma sätt visade en ny rapport från ett multinationellt samarbete att användning av myggmedel under graviditeten är signifikant förknippad med leukemi hos spädbarn.4 Det är särskilt anmärkningsvärt att författarna fann denna förening endast för MLL omarrangerade fall och inte för mll germline fall. Detta argumenterar starkt mot urvalsförskjutning i deras fallkontrollstudie och stöder hypotesen att exponering i utero orsakar mll-omarrangemangen. slutligen behandlades moderen i vårt fall framgångsrikt för arachnophobia genom psykoterapi. Två år senare födde hon en hälsosam pojke som inte hade något kliniskt tecken på leukemi och som fortfarande är frisk vid 13 månaders ålder.

erkännanden
Tekniskt experthjälp från Claudia Keller och Stefanie Garkisch är tacksamt erkänt. Vi tackar Jochen Harbott, Giessen, Tyskland för att ge oss cytogenetiska data. Immunofenotypiska data tillhandahölls vänligt Av W-D Ludwig, Robert r Jacobssle Cancer Center, Humboldt University, Berlin, Tyskland. De molekylära studierna stöddes av German Cancer Foundation (bidrag 10-1658-Bo2).

1. Sande JE, Arceci RJ, Lampkin BC. Medfödd och neonatal leukemi. Semin Perinatol 1999; 23: 274-85.
2. Ford AM, Ridge SA, Cabrera ME, et al. In utero-omarrangemang i trithoraxrelaterad onkogen hos spädbarnsleukemier. Natur 1993; 363:358–60.
3. Strick R, Strissel PL, Borgers S, et al. Bioflavonoider i kosten inducerar klyvning i mll-genen och kan bidra till leukemi hos spädbarn. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 4790-5.
4. Alexander FE, Patheal SL, Biondi A, et al. Transplacental kemisk exponering och risk för barnleukemi med mll-genfusion. Cancer Res 2001; 61: 2542-6.
5. Smith FO, Rauch C, Williams de, et al. Den mänskliga homologen av råtta NG2, en kondroitinsulfatproteoglykan, uttrycks inte på cellytan hos normala hematopoietiska celler utan uttrycks av akuta myeloid leukemi Blaster från patienter med dålig prognos med abnormiteter i kromosombandet 11q23. Blod 1996; 87: 1123-33.
6. Behm FG, Smith FO, Raimondi SC, et al. Human homolog av råttkondroitinsulfatproteoglykan, NG2, detekterad av monoklonal antikropp 7.1, identifierar akuta lymfoblastiska leukemier i barndomen med T(4;11) (q21;q23) eller t(11;19) (q23;p13) och mll-genarrangemang. Blod 1996; 87: 1134-9.
7. Rowland M, Durrani N, Hewitt S, et al. Permetrinbehandlade chaddar och toppark: lämplig teknik för skydd mot malaria i Afghanistan och andra komplexa nödsituationer. Trans R Soc Trop Med Hyg 1999; 93: 465-72. Binka FN, Mensah OA, Mills A. kostnadseffektiviteten för permetrinimpregnerade sängnät för att förhindra barndödlighet i Kassena-Nankana-distriktet i norra Ghana. Hälsopolitik 1997; 41: 229-39.
8. Blanshard ME, Schofield J. Scabies: ett praktiskt tillvägagångssätt. Prof Vård Mor Barn 1999; 9:15-16.
9. Dodd CS. Interventioner för behandling av strålkastare. Cochrane databas Syst Rev 2000; CD001165.
10. Quarterman MJ, Lesher JL, Jr. neonatala skabb behandlade med permetrin 5% grädde. Pediatr Dermatol 1994; 11: 264-6.
11. Cantalamessa F. Akut toxicitet hos två pyretroider, permetrin och cypermetrin hos nyfödda och vuxna råttor. Arch Toxicol 1993; 67: 510-13.
12. Barrueco C, Herrera A, Caballo C, et al. Induktion av strukturella kromosomavvikelser i humana lymfocytkulturer och CHO-celler med permetrin. Teratog Carcinog Mutagen 1994; 14: 31-8.
13. Santoni G, Cantalamessa F, Spreghini E, et al. Förändringar av T-cellfördelning och funktioner hos prenatalt cypermetrinexponerade råttor: möjlig involvering av katekolaminer. Toxikologi 1999; 138: 175-87.