Cytoreduktiv kirurgi är det bästa sättet att påverka överlevnadsresultat

Bakgrund

historiskt sett har cytoreduktiv eller debulking kirurgi varit hörnstenen i behandlingen för avancerad äggstockscancer. Ursprungligen föreslogs av Meigs 1934, primär debulkingoperation (PDS) har upprepade gånger associerats med förbättrad total överlevnad (OS). Detta tillvägagångssätt är emellertid föremål för mycket debatt. Vissa leverantörer ifrågasätter värdet av omfattande debulkingoperation som det första steget i behandlingen av avancerad äggstockscancer, och argumenterar istället för användning av neoadjuvant kemoterapi (NACT). De enda två publicerade prospektiva randomiserade studierna som jämför PDS och NACT är European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 55971 trial och CHORUS trial. Dessa har fungerat som grund för dem som förespråkar NACT-metoden.

EORTC 55971-studien genomfördes av EORTC: s gynekologiska cancergrupp och National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Från 1998 till 2006 registrerade EORTC 55971 mer än 600 kvinnor med skrymmande stadium III eller IV avancerad äggstockscancer. Utredarna rapporterade ingen signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad (PFS) eller OS mellan de två behandlingsarmarna och drog slutsatsen att NACT med intervalldebulkingoperation (IDS) inte var sämre än och var möjligen säkrare än PDS.CHORUS-försöket, som registrerade och randomiserade över 550 kvinnor med avancerad äggstockscancer, stödde dessa resultat och drog slutsatsen att NACT/IDS gav jämförbar överlevnad och minskad kirurgisk sjuklighet jämfört med PDS.

i 2016 publicerade Society of Gynecologic Oncology och American Society of Clinical Oncology riktlinjer för användning av Nact i inställningen av nydiagnostiserad avancerad äggstockscancer. Inkluderat var en rekommendation att kvinnor med resekterbar sjukdom som var lämpliga för PDS kunde erbjudas antingen NACT eller PDS. Denna rekommendation baserades till stor del på slutsatserna från de ovan nämnda randomiserade studierna.

Vi hävdar att PDS är det bästa behandlingsalternativet för kvinnor med resekterbar sjukdom som är medicinskt lämpliga för operation, och att NACT inte motsvarar PDS i denna population.

generaliserbarhet av EORTC-och CHORUS-försöken

Restsjukdom

äggstockscancer kirurgi skiljer sig från andra canceroperationer genom att målet är att resektera alla makroskopiska tumörimplantat, snarare än att lämna en mikroskopisk marginal. 1975 rapporterade Griffiths en koppling mellan överlevnad och maximal diameter av kvarvarande sjukdom efter PDS. Sedan dess har många studier visat att maximal kirurgisk effekt, vilket demonstreras av mängden kvarvarande sjukdom, är den enda signifikanta modifierbara prognostiska faktorn (faktorer som ålder, tumörkvalitet, Stadium, etc, är inte modifierbara) för överlevnad, annat än den typ av postoperativ kemoterapi som administreras. Resektabilitet var dock inte en del av de preoperativa inklusionskriterierna i antingen EORTC eller CHORUS-rättegången. Således lämnades endast 41% av patienterna med kvarvarande sjukdom på mindre än 1 cm (dvs var optimalt debulked). Detta innebär att majoriteten av patienterna i vilka PDS försökte hade ett suboptimal kirurgiskt resultat; även de ivrigaste anhängarna av PDS skulle erkänna att suboptimal kirurgi inte förbättrar överlevnaden. Rapporterade optimala cytoreduktionshastigheter i litteraturen sträcker sig från 15% till större än 85%. Centra med erfarenhet av cytoreduktiv kirurgi i äggstockstumör uppnår vanligtvis optimala resektionshastigheter på 75% eller högre. Dessa resultat väcker två frågor:

1) var de primära debulkingoperationerna försökta i EORTC 55971 och KÖRFÖRSÖKEN motsvarande de som man skulle hitta i specialiserade, mer erfarna tertiära vårdcentraler med hög volym?

2) var patientpopulationen skev mot fall som var svårare att resektera?

värde av maximal kirurgisk ansträngning

i EORTC-studien dokumenterades resttumör oftast på membranet, bukhinnan och bäckenet. I slutändan beror beslutet att debulk på kirurgens utbildning och expertis. Kirurgiska paradigmer har skiftats sedan dessa försök började rekrytera patienter för över ett decennium sedan. Många gynekologiska onkologer har flyttat mot mer omfattande och radikala operationer i ett försök att minska kvarvarande sjukdom vid tidpunkten för PDS. Debulkingoperationer inkluderar nu mer omfattande övre bukprocedurer, såsom membranstrippning och/eller resektion, splenektomi, distal pankreatektomi, partiell leverresektion, kolecystektomi och resektion av tumör från porta hepatis. Dessa omfattande förfaranden kräver utnyttjande av alla kirurgiska resurser vid en institution. Patienten förtjänar vilken behandling som helst som är nödvändig för att säkert uppnå maximal cytoreduktion. Säker resektion av diafragmatisk och peritoneal sjukdom kan vara bortom kapaciteten hos en allmän gynekologisk eller gynekologisk onkologikirurg; dessa förfaranden ligger dock väl inom kapaciteten hos en hepatobiliär kirurg eller allmän kirurgisk onkolog. Samtida tillvägagångssätt som förbättrar det kirurgiska armamentariumet i avancerad äggstockscancer har resulterat i högre frekvenser av fullständig brutto resektion och optimal resektion (återstående sjukdomsbakgrund 1 cm) och följaktligen längre OS. Flera amerikanska och internationella studier har visat genomförbarheten och säkerheten för ett mer radikalt kirurgiskt tillvägagångssätt i specialcentra, med sjuklighet, dödlighet och tidpunkten för kemoterapi inte statistiskt annorlunda än vad som ses med kirurgi begränsad till bäckenet.

överlevnad

medan randomiserade kontrollerade studier (RCT) är guldstandarden för att bestämma det bästa behandlingsalternativet, är de inte utan begränsningar. Framför allt kan resultaten inte generaliseras till populationer som inte är representerade i studien. RCT representerar vanligtvis en mycket distinkt delmängd av en befolkning. EORTC och CHORUS försök är främsta exempel på denna potential för urval bias.

PFS och OS för Nact-armarna i EORTC-och CHORUS-försöken överensstämmer med de som beskrivs i andra Nact-studier; medianöverlevnadstiderna på 23 till 30 månader i PDS-armarna är dock dyster låga. Andra RCT i denna population av primäroperationsmottagare rapporterar medianöverlevnadstider på 45 till 66 månader. Dessutom visade en retrospektiv granskning av en identisk provpopulation av patienter som behandlades under samma tidsperiod vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) en medianöverlevnad på 50 månader för alla patienter som behandlades med PDS, och en nyare publikation från MSKCC rapporterade en medianöverlevnad på 72 månader för alla patienter som hade genomgått PDS, oavsett återstående sjukdomsstatus (inklusive både de som hade optimal cytoreduktion och de som hade suboptimal reduktion). De stora överlevnadsskillnaderna mellan EORTC 55971 och CHORUS och MSKCC-serien leder oss till slutsatsen att det kan ha varit en urvalsförskjutning i EORTC-och CHORUS-försöken. Det fanns sannolikt några unika egenskaper hos de patienter som leverantörerna valde att rekrytera och/eller de som var villiga att randomiseras. Till exempel var kvinnorna i KÖRFÖRSÖKET äldre, hade en högre andel dåligt differentierade tumörer och hade en sämre prestationsstatus än patienter i andra jämförbara studier. Dessutom hade båda försöken överraskande låga rekryteringsnivåer. Den kortare än förväntade medianoperativa tiden på 165 minuter i PDS-armen är också en indikation på operativt engagemang, expertis och omfattning hos de operativa lagen. Trots införandet av några mycket stora volymcentra rekryterade varje stor institution endast 1 till 2 patienter per år i genomsnitt. Vilka var dessa patienter, och hur hanterades de återstående icke-rekryterade patienterna? Vi kan inte extrapolera data från denna patientpopulation, som kanske redan har haft en sämre prognos jämfört med den genomsnittliga patienten med avancerad äggstockscancer.

Kemoresistans

vid tidpunkten för diagnos och initiering av behandling presenterar en patient tumör som består av både kemosensitiva och kemoresistantiska celler. Kirurgisk debulking avlägsnar den stora majoriteten av tumörceller av båda typerna och minskar mängden celler som spontant kan mutera till läkemedelsresistenta fenotyper. NACT är i huvudsak en form av ” kemisk tumördebulking.”Men om kemoterapi är en patients första behandling, finns fler tumörceller närvarande, och de har längre tid att bygga ökad kemoresistens. Att avbryta kemoterapin genom att införa ID i mitten av 6 till 8 cykler av kemoterapi kan också ge tumörcellerna fortfarande ytterligare tid att bygga kemoresistens. Detta utgör en betydande risk eftersom nästan alla patienter vars sjukdom återkommer så småningom utvecklar kemoresistens och 1 av 4 närvarande med platinaresistent sjukdom vid tidpunkten för deras första återfall. Risken för att utveckla kemoresistens är högre hos patienter som behandlas med NACT även om fullständig brutto resektion uppnås vid operationens gång. Dessutom är patienter som har behandlats med NACT mindre benägna att svara på en platinkombination vid tidpunkten för återfall.

patientval för NACT

andelen Nact-utnyttjande i stadium IIIC och IV-sjukdom har ökat under det senaste decenniet. Detta är inte nödvändigtvis en dålig sak, eftersom PDS inte är lämpligt för varje patient som diagnostiserats med avancerad äggstockscancer. Det är dock absolut nödvändigt att denna ökning av användningen av NACT förekommer i lämplig patientpopulation. Målet är att anpassa sjukvården så att varje patient får den bästa behandlingen för sin specifika tumörbörda-en som ger henne det längsta operativsystemet och högsta möjliga livskvalitet. Data tyder på att patienter över 75 år med dålig prestanda och näringsstatus, som skulle kräva omfattande operation för att uppnå optimal cytoreduktion, bäst kan betjänas av en neoadjuvant strategi. Patienter som inte kan debuteras optimalt behandlas också bäst med NACT. Nyligen publicerade Makar et al en analys av fem fas III-studier, tre Cochrane-recensioner och fyra metaanalyser. Författarna föreslog stratifiering av patienter med avancerad äggstockscancer i fem kategorier baserat på mönster av tumörspridning, svar på kemoterapi och prognos för att bättre bestämma vilka patienter som ska välja för PDS och vilka för NACT. De drog slutsatsen att NACT är att föredra endast i fall där huvudtumörmassan är begränsad till övre buken och är förknippad med massiva ascites eller närvaron av miliär spridning och/eller massiva mesenteriska metastaser, vilket skulle kräva flera tarmresektioner vid tidpunkten för PDS. De noterade också att NACT är att föredra i stadium IV äggstockscancer med flera intrahepatiska och / eller lungmetastaser, eller med massiva ascites med miliär spridning. År 2014 publicerade Suidan et al en algoritm som identifierade tre kliniska och sex radiologiska fynd associerade med en ökad risk för suboptimalt resultat vid tidpunkten för PDS. En gång validerad kan denna algoritm visa sig vara ett fördelaktigt verktyg för patientval. Laparoskopi för patienter med tvivelaktig resektabilitet kan också vara användbar vid patientval. Det ger kirurgen möjlighet att bedöma bukhålan och samla vävnad utan att utsätta patienten för sjukligheten hos en laparotomi som inte förbättrar överlevnaden.

slutsats

PDS följt av platinabaserad kemoterapi ger patienter med avancerad äggstockscancer den bästa chansen vid den längsta överlevnaden. Om en patient är lämplig för operation och har potentiellt resekterbar sjukdom, bör hon erbjudas PDS. NACT har sina fördelar, men bör reserveras för kvinnor som anses olämpliga för kirurgisk hantering eller som har preoperativa eller laparoskopiska fynd som indikerar oreserbar sjukdom.eftersom primära cytoreduktiva operationer kan vara komplexa är preoperativ förberedelse avgörande. Detta kräver ibland samråd med allmänna kirurger, kirurgiska onkologer eller hepatobiliära kirurger, liksom beredskapen hos dessa kollegor att hjälpa till, om sjukdom som uppstår vid PDS är svår eller omöjlig för den gynekologiska onkologen att ta bort. Denna typ av preparat kan vara svårt på medicinska centra med mindre erfarenhet av dessa typer av operationer och kan påverka leverantörens val av NACT över PDS. När det är möjligt bör patienter med avancerad äggstockscancer behandlas av erfarna gynekologiska onkologer vid specialiserade institutioner som erbjuder det infrastrukturella stöd som krävs för att tillgodose dessa komplexa fall. Som det står har frågan om PDS vs NACT för avancerad äggstockscancer ännu inte lösts på lämpligt sätt. International Trial on Radical Upfront Surgery in Advanced Ovarian Cancer (TRUST) rekryterar för närvarande patienter till Centra med beprövade, robusta kirurgiska program med läkare som är villiga att randomisera alla berättigade deltagare. Förhoppningsvis kommer resultaten från denna studie att bidra till vår förståelse av denna fråga. Fram till dess måste vi förlita oss på sund klinisk bedömning för att på lämpligt sätt välja patienter för primär kirurgi eller primär kemoterapi.

finansiell information:författarna har inget betydande ekonomiskt intresse i eller annat förhållande till tillverkaren av någon produkt eller leverantör av någon tjänst som nämns i denna artikel.

1. Meigs JV, Greenough RB. Tumörer hos de kvinnliga bäckenorganen. Är J Med Sci. 1935;189:430.

2. Eisenkop SM, Friedman RL, Wang HJ. Fullständig cytoreduktiv kirurgi är möjlig och maximerar överlevnaden hos patienter med avancerad epitelial äggstockscancer: en prospektiv studie. Gynecol Oncol. 1998;69:103-8.

3. Allen GD, Heintz AP, Touw FW. En metaanalys av kvarvarande sjukdom och överlevnad i stadium III och IV karcinom i äggstocken. Eur J Gynaecol Oncol. 1995;16:349-56.

4. Det finns en hel del att välja mellan. Överlevnadseffekt av maximal cytoreduktiv kirurgi för avancerat ovariekarcinom under platinatiden: en metaanalys. J Clin Oncol. 2002;20:1248-59.

5. Vergote i, trop CG, amant F, et al. Neoadjuvant kemoterapi eller primär kirurgi i stadium IIIC eller IV äggstockscancer. N Engl J Med. 2010;363:943-53.

6. Kehoe S, krok J, Nankivell M, et al. Primär kemoterapi kontra primär kirurgi för nydiagnostiserad avancerad äggstockscancer( CHORUS): en öppen, randomiserad, kontrollerad, icke-underlägsenhetsstudie. Lancet. 2015;386:249-57.

7. Vergote I, Trope C, Amant F, et al. EORTC-GCG/NCIC-CTG randomiserad studie som jämför primär debulkingoperation med neoadjuvant kemoterapi i stadium IIIC-IV äggstockscancer, äggledare och peritoneal cancer (OVCA). Presenterades vid det 12: e tvååriga mötet i International Gynecologic Cancer Society; okt 25-28, 2008; Bangkok. Nedlagd 1767.

8. Kehoe S, krok J, Nankivell M, et al. Kemoterapi eller upfront kirurgi för nydiagnostiserad avancerad äggstockscancer: resultat från MRC CHORUS trial. J Clin Oncol. 2013; 31(suppl):5500 nedlagda röster.

9. Wright AA, Bohlke K, Armstrong DK, et al. Neoadjuvant kemoterapi för nydiagnostiserad, avancerad äggstockscancer: Society of Gynecologic Oncology och American Society of Clinical Oncology klinisk praxis riktlinje. J Clin Oncol. 2016;34:3460-73.

10. Griffiths CT. Kirurgisk resektion av tumörmassa vid primär behandling av äggstockscancer. Natl Cancer Inst Monogr. 1975;42:101-4.

11. Hoskins WJ, McGuire WP, Brady MF, et al. Effekten av diameter av största kvarvarande sjukdom på överlevnad efter primär cytoreduktiv kirurgi hos patienter med suboptimal kvarvarande epitel ovariekarcinom. Är J Obstet Gynecol. 1994;170:974-80.

12. van Der Burg mig, van fastan M, Buyse M, et al. Effekten av debulkingoperation efter induktionskemoterapi på prognosen vid avancerad epitelial äggstockscancer: Gynekologisk Cancerkooperativ grupp av Europeiska organisationen för forskning och behandling av Cancer. N Engl J Med. 1995;332:629-34.

13. Aletti GD, Dowdy SC, Gostout BS, et al. Aggressiv kirurgisk ansträngning och förbättrad överlevnad i avancerad stadium äggstockscancer. Obstet Gynecol. 2006;107:77-85.

14. Chi DS, Eisenhauer EL, Zivanovic O, et al. Förbättrad progressionsfri och total överlevnad i avancerad äggstockscancer som ett resultat av en förändring i kirurgiskt paradigm. Gynecol Oncol. 2009;114:26-31.

15. du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, et al. Roll av kirurgiskt resultat som prognostisk faktor i avancerad epitelial äggstockscancer: en kombinerad undersökande analys av 3 prospektivt randomiserade fas 3 multicenterstudier. Cancer. 2009;115:1234-44.

16. Vinter vi, Maxwell GL, Tian C, et al. Prognostiska faktorer för stadium III epitelial äggstockscancer: en gynekologisk onkologisk gruppstudie. J Clin Oncol. 2007;25:3621-7.

17. Det är en av de mest kända. Relativa influenser av tumörvolym före operation och det cytoreduktiva resultatet på överlevnad för patienter med avancerad äggstockscancer: en prospektiv studie. Gynecol Oncol. 2003;90:390-6.

18. Dauplat J, Le Bou IC ” dec G, Pomel C, Scherer C. Cytoreduktiv kirurgi för avancerade stadier av äggstockscancer. Semin Surg Oncol. 2000;19:42-8.

19. Zivanovic O, Eisenhauer EL, Zhou Q, et al. Effekten av skrymmande övre buksjukdom cephalad till större omentum på kirurgiskt resultat för stadium IIIC epithelial ovarian, äggledare och primär peritoneal cancer. Gynecol Oncol. 2008;108:287-92.

20. Ren Y, Jiang R, Yin S, et al. Radikal kirurgi kontra standardkirurgi för primär cytoreduktion av skrymmande Stadium IIIC och IV äggstockscancer: observationsstudie. BMC Cancer. 2015;15:583.

21. Det finns många olika typer av produkter. Har omfattande övre buken kirurgi under primär cytoreduktion inverkan på långsiktig livskvalitet? Int J Gynekol Cancer. 2013;23:442-7.

22. Barlin JN, lång KC, Tanner EJ, et al. Optimal (1 cm) men synlig kvarvarande sjukdom: är omfattande debulking motiverad? Gynecol Oncol. 2013;130:284-8.

23. Chi DS, Zivanovic O, Levinson KL, et al. Förekomsten av större komplikationer efter utförandet av omfattande kirurgiska ingrepp i övre buken under primär cytoreduktion av avancerade ovarie -, tubal-och peritoneala karcinom. Gynecol Oncol. 2010;119:38-42.

24. Fanfani F, Fagotti A, Gallotta V, et al. Övre bukkirurgi vid avancerad och återkommande äggstockscancer: roll av membranoperation. Gynecol Oncol. 2010;116:497-501.

25. Kehoe SM, Eisenhauer EL, Chi DS. Kirurgiska ingrepp i övre buken: levermobilisering och membranperitonektomi/resektion, splenektomi och distal pankreatektomi. Gynecol Oncol. 2008; 111: S51-S55.

26. Bristow RE, Chi DS. Platinabaserad neoadjuvant kemoterapi och intervallkirurgisk cytoreduktion för avancerad äggstockscancer: en metaanalys. Gynecol Oncol. 2006;103:1070-6.

27. Aghajanian C, Tom SV, Goff BA, et al. OCEANS: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie av kemoterapi med eller utan bevacizumab hos patienter med platinakänslig återkommande epitelial äggstockscancer, primär peritoneal eller äggledarrörscancer. J Clin Oncol. 2012;30:2039-45.

28. Aghajanian C, Goff B, Nycum LR, et al. Slutlig total överlevnad och säkerhetsanalys av OCEANS, en fas 3-studie av kemoterapi med eller utan bevacizumab hos patienter med platinakänslig återkommande äggstockscancer. Gynecol Oncol. 2015;139:10-6.

29. Chi DS, Musa F, Dao F, et al. En analys av patienter med skrymmande avancerat stadium ovarie -, tubal-och peritonealt karcinom behandlat med primär debulkingoperation (PDS) under en identisk tidsperiod som den randomiserade EORTC-NCIC-studien av PDS vs neoadjuvant kemoterapi (NACT). Gynecol Oncol. 2012;124:10-4.

30. JJ, Zhou QC, Iasonos A, et al. Neoadjuvant kemoterapi och primär debulking kirurgi utnyttjande för avancerad stadium äggstockscancer vid ett omfattande cancercenter. Gynecol Oncol. 2016;140:436-42.

31. Fotopoulou C, Sehouli J, Aletti G, et al. Värdet av neoadjuvant kemoterapi för nydiagnostiserad avancerad äggstockscancer: ett europeiskt perspektiv. J Clin Oncol. 2017;35:587-90.

32. Goldie JH, Coldman AJ. Det genetiska ursprunget för läkemedelsresistens i neoplasmer: konsekvenser för systemisk terapi. Cancer Res. 1984; 44: 3643-53.

33. Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al. Bevacizumab kombinerat med kemoterapi för platinaresistent återkommande äggstockscancer: AURELIA open-label randomiserad fas III-studie. J Clin Oncol. 2014;32:1302-8.

34. Petrillo M, Ferrandina G, Fagotti A, et al. Timing och mönster av återfall hos patienter med äggstockscancer med hög tumörspridning behandlad med primär debulkingoperation kontra neoadjuvant kemoterapi. Ann Surg Oncol. 2013;20:3955-60.

35. Rauh-Hain ja, NITSCHMANN CC, Worley MJ, et al. Platinaresistens efter neoadjuvant kemoterapi jämfört med primär kirurgi hos patienter med avancerat epitelialt ovariekarcinom. Gynecol Oncol. 2013;129:63-8.

36. da Costa AA, Valadares CV, Baiocchi G, et al. Neoadjuvant kemoterapi följt av intervalldebulkingoperation och risken för platinaresistens vid epitelial äggstockscancer. Ann Surg Oncol. 2015; 22 (suppl 3):S971-S978.

37. Jag är en av de mest kända. Trender i användningen av neoadjuvant kemoterapi för avancerad äggstockscancer i USA. Gynecol Oncol. 2016;143:236-40.

38. Gör AP, trop CG, Tummers P, et al. Avancerad äggstockscancer: primär eller intervalldebulking? Fem kategorier av patienter med tanke på resultaten av randomiserade studier och tumörbiologi: primär debulkingoperation och intervalldebulkingoperation för avancerad äggstockscancer. Onkolog. 2016;21:745-54.

39. Ramirez PT, Sarasohn DM, et al. En prospektiv multicenterstudie som utvärderar förmågan hos preoperativ datortomografisökning och serum CA-125 att förutsäga suboptimal cytoreduktion vid primär debulkingoperation för avancerad äggstockscancer, äggledare och peritoneal cancer. Gynecol Oncol. 2014;134:455-61.