på Advarra får vi ofta frågor om exakt vilka händelser som ska rapporteras till IRB. Vi förstår att ”rapporterbara händelser” kan vara knepiga: vissa behandlas specifikt i förordningarna; vissa omfattas av regleringsdokument; och vissa lämnas att definieras av enskilda IRBs-policyer. I den här bloggen kommer vi att titta på vad reglerna gör och inte säga om IRB-rapporteringskrav och hur Advarra har tagit upp några av de odefinierade ”gråområdena.”

under 2009 släppte FDA ett vägledningsdokument om biverkningsrapportering till IRBs, som är avsett att” hjälpa forskarsamhället att tolka krav för att lämna in rapporter om oförutsedda problem, inklusive vissa biverkningsrapporter ” till IRB.

för forskning som utförs under en IND anger vägledningen:

• utredare är skyldiga att omedelbart rapportera ”till sponsorn någon negativ effekt som rimligen kan betraktas som orsakad av eller troligen orsakad av läkemedlet. Om den negativa effekten är alarmerande ska utredaren omedelbart rapportera den negativa effekten ” (21 CFR 312.64).sponsorer är specifikt skyldiga att meddela alla deltagande utredare (och FDA) i en skriftlig Ind-säkerhetsrapport om ”eventuella negativa erfarenheter i samband med användningen av läkemedlet som är både allvarligt och oväntat” och ”eventuella fynd från tester på laboratoriedjur som tyder på en betydande risk för människor” (21 CFR 312.32,).
  • och mer allmänt är sponsorer skyldiga att” hålla varje deltagande utredare informerad om nya observationer som upptäckts av eller rapporterats till sponsorn om läkemedlet, särskilt med avseende på biverkningar och säker användning ” (21 CFR 312.55).
• utredare är skyldiga att omedelbart rapportera ”till IRB… alla oförutsedda problem som involverar risker för människor eller andra”, inklusive biverkningar som bör betraktas som oförutsedda problem (21 CFR 56.108, 21 CFR 312.53 och 21 CFR 312.66).

Så vad betyder detta i praktiken?

• utredare rapporterar till sponsorn: eventuella biverkningar som bestäms orsakas av (eller troligen orsakad av) läkemedlet.sponsorer rapporterar till utredare och FDA: eventuella biverkningar associerade med studieläkemedlet som är både allvarliga och oväntade samt eventuella fynd från djurforskning som tyder på en betydande risk för mänskliga ämnen.sponsorer bör också hålla utredarna informerade om eventuella nya observationer angående läkemedlet, särskilt biverkningar och säker användning.

utmaningen: att bestämma vilka biverkningar som bör betraktas som oförutsedda problem som motiverar inlämning till IRB. Förutom några allvarliga, ovanliga biverkningar, som vanligtvis anses vara starkt relaterade till läkemedelsexponering (t.ex. Stevens Johnsons syndrom, leverskada, anafylaxi), uppfyller enstaka/isolerade biverkningsrapporter vanligtvis inte kriterierna för en UAP.FDA säger i sina riktlinjer Säkerhetsrapporteringskrav för INDs och BA/BE studier att ” FDA anser att sponsorn är bättre positionerad än den enskilda utredaren för att bedöma den övergripande säkerheten för undersökningsläkemedlet eftersom sponsorn har tillgång till allvarliga biverkningsrapporter från flera studieplatser och flera studier och kan aggregera och analysera dessa rapporter. Dessutom är sponsorn mer bekant med läkemedlets verkningsmekanism, klasseffekter och annan information. Av dessa skäl måste utredarna omedelbart rapportera allvarliga biverkningar till sponsorn, oavsett om utredaren anser att händelsen är läkemedelsrelaterad (21 CFR 312.64).”

vad är ett oväntat Problem som innebär risker för människor eller andra (UAP)?

ett oväntat problem eller UAP, som endast definieras i FDA-vägledning, är:

• oväntat (med avseende på natur, svårighetsgrad eller frekvens) med tanke på informationen i forskningsrelaterade dokument och egenskaperna hos ämnespopulationen som studeras;
• relaterat eller eventuellt relaterat till deltagande i forskningen; och
• föreslår att forskningen placerar ämnen eller andra med större risk för skada än tidigare känt eller erkänt.

detta innebär att en SAE som förväntas, som identifieras i studiedokumentationen, men som förekommer med större frekvens eller svårighetsgrad, som bestäms av sponsorns bedömning, ska rapporteras till IRB som ett oväntat problem. Men SAEs som har fastställts vara orelaterade till studien, eller är direkt relaterade till patientens populations sjukdom, bör inte lämnas in till IRB. Och för SAEs där relatedness ännu inte har fastställts och ytterligare analys krävs, bör inlämning till IRB endast ske när det har fastställts att SAE var relaterat till testartikeln.

Per FDA, ” t är viktigt att notera att vissa händelser som inte skulle uppfylla kriterierna för rapportering i en IND-säkerhetsrapport skulle betraktas som oförutsedda problem med risk för människor (t. ex., informerat samtycke eller integritetsfrågor, vissa biverkningar som inte kunde orsakas av undersökningsläkemedlet, såsom händelser som inträffar före testartikeladministration till följd av en tvättperiod eller på grund av ett screeningsförfarande).”SAE som förekommer på andra platser och tillhandahålls till varje utredare (som IND-säkerhetsrapporter eller misstänkta oväntade allvarliga biverkningar ) ska endast lämnas till IRB efter sponsorns bedömning att händelsen / händelserna faktiskt uppfyller kriterierna för ett oväntat problem. För multisite-studier rapporterar sponsorn vanligtvis ett oväntat problem på uppdrag av alla webbplatser.

det är viktigt att notera att oförutsedda problem kommer att få konsekvenser för genomförandet av studien, såsom en uppdatering av protokollet (t.ex. ytterligare säkerhetsövervakning, uppdateringar av inkluderings – /uteslutningskriterier etc.), ändringar i ICF och / eller utredarens broschyr etc.

IRB måste meddelas om en UAP omedelbart, men senast 2 veckor eller 10 arbetsdagar från identifieringstillfället.

på Advarra, när säkerhetsrapporter eller säkerhetsrapporter som inte uppfyller UAP-kriterierna skickas till IRB, kommer den inlämnande parten endast att få mottagningsbevis. Artikeln kommer inte att granskas av IRB. När dessa artiklar skickas in av en sponsor eller CRO, är Advarras standardprocess att generera en bekräftelse på mottagandet till alla öppna webbplatser, även om sponsorer/CROs kan välja bort denna process.