medan sekundära infektioner med bakteriella, virala och andra patogener är väl beskrivna fenomen i influensa, SARS, Mers och andra respiratoriska virussjukdomar, är data om superinfektioner/coinfections i covid-19 lunginflammation begränsade och fortfarande framväxande. Den relativt höga förekomsten av allvarlig infektion och dödlighet i COVID-19 tros delvis på grund av sekundära infektioner, tillsammans med brist på naturlig immunitet och viral replikation i nedre luftvägarna som leder till allvarlig lungskada och akut andningsbesvärssyndrom. I synnerhet finns det en önskan att undvika invasiva diagnostiska förfaranden som bronkoskopi och radiologisk avbildning såsom datortomografi (CT), för att minimera aerosolgenererande förfaranden och exponering för vårdpersonal. Detta har skapat en något unik diagnostisk utmaning vid bedömning och hantering av sekundära infektioner i denna population i förhållande till andra respiratoriska virussjukdomar.

Här ger vi en kort genomgång av aktuell kunskap och erfarenhet angående sekundära infektioner i COVID-19, för att hjälpa leverantörer att fatta kritiska behandlingsbeslut hos sjukhus och/eller allvarligt sjuka patienter med SARS-CoV-2-infektion.

Vi kommer att tillhandahålla uppdateringar när nya data och klinisk erfarenhet blir tillgängliga.

nyckelpunkter

medan data är begränsade, fortfarande framväxande, och främst från internationell erfarenhet, noterar vi följande trender:

• sekundära infektioner är enligt uppgift vanliga hos sjukhus, allvarligt sjuka COVID-19-patienter, som omfattar mellan ~10% -30% av fallen med mycket större frekvens i ICU-inställningen.
• patienter med allvarlig sjukdom är mycket mer benägna (10x) att ha bakteriella/svamp sekundära infektioner än virala (2x).
• ICU-patienter med långvarig sjukdom/intubation har frekventare upptäckt av multidrugsresistenta gramnegativa patogener, vilket sannolikt återspeglar sjukhusförvärvad infektion.
• Coinfections i COVID-19, särskilt med andra säsongsbundna andningsvirus, är extremt vanliga och återspeglas i seropositivitetshastigheter på upp till 80% och PCR-positivitet på ~20%; dessa verkar inte ligga över bakgrundsnivåerna av respiratoriska virusinfektioner hos icke-COVID-19 patienter som uppvisar andningssymtom.
• COVID-19-sjukdom hos barn verkar vara mindre allvarlig, vilket kan återspegla underliggande skillnader i immunologi eller biologi; ändå kan upp till 6% av pediatriska fall av COVID-19 vara allvarliga/kritiska.

definitioner

enligt CDC är en superinfektion en ”infektion efter en tidigare infektion, särskilt när den orsakas av mikroorganismer som är resistenta eller har blivit resistenta mot de antibiotika som användes tidigare”, medan en coinfektion är en infektion samtidigt med den initiala infektionen. Skillnaden är temporal: coinfections uppstår samtidigt, medan superinfections utvecklas efter den initiala infektionen. Medan de två termerna används omväxlande i medicinsk litteratur och klinisk praxis, och kanske eller kanske inte involverar samma uppsättningar patogener, är de i själva verket distinkta kliniska enheter.

superinfektioner och coinfections är vanliga vid respiratoriska virussjukdomar.

studier har visat att upp till 65% av laboratoriebekräftade fall av influensainfektion kompliceras av bakteriella co/superinfektioner med majoriteten mellan 11% och 35% i en metaanalys. Sekundära infektioner efter respiratoriska virussjukdomar involverar oftast nedre luftvägarna, med Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae och Staphylococcus aureus är de vanligaste rapporterade patogenerna.

superinfektioner och coinfections kan öka patogenesen, vilket ökar sjukligheten och dödligheten hos virusinfektioner.faktum är att majoriteten av dödsfallen i samband med den spanska influensapandemin 1918 inte ansågs orsakas av H1N1-viruset i sig, utan snarare av sekundär bakteriell lunginflammation. Bakteriell superinfektion var också associerad med den högre sjuklighet och dödlighet som sågs under influensapandemierna 1957, 1968 och 2009. Under svininfluensa-pandemin 2009 identifierades bakteriella superinfektioner hos 29% -55% av dödsfallen. Cytokinstorm, eller hypercytokinemi, beskriver hyperaktivering av immunsystemet som kan provoceras eller förvärras av sekundära infektioner. Detta kan leda till förödande och irreparabel förstörelse av lungvävnad eftersom proinflammatoriska cytokiner skadar alveolerna, små säckar i lungorna som är ansvariga för gasutbyte och syresättning.

superinfektioner och Coinfections är utmanande att diagnostisera

diagnos av sekundära bakterieinfektioner kräver vanligtvis testning av prover erhållna genom sputum expectoration/induktion, nasofaryngeal/orofaryngeal swabs av andningsvägar, bronkoskopi, thoracentes och / eller lungvävnadsbiopsi. Konventionella diagnostiska tester har dålig känslighet för att identifiera de etiologiska organismerna som är ansvariga för luftvägsinfektioner. I en granskning av 5 025 fall av samhällsförvärvad bakteriell lunginflammation från FDA-register från 1996-2007 hade endast 44,7% av fallen en patogen identifierad. Även när konventionella odlingsbaserade metoder kombineras med nyare molekylära tekniker såsom multiplex PCR och urinantigentestning, förblir 62% av sjukhuspatienter med lunginflammation utan mikrobiologisk diagnos .

preliminära studier och anekdotiska bevis från COVID-19-områden med hög belastning utomlands tyder på att superinfektioner är vanliga, särskilt i allvarliga fall. En studie som analyserade prediktorer för dödlighet bland 150 COVID-19 fall i Wuhan rapporterade att av 68 dödsfall hade 11/68 (16%) sekundära infektioner, även om ytterligare detaljer inte lämnades. I en annan Wuhan-studie på 41 patienter var sekundära infektioner (definierade som positiv andnings-eller blodkultur tillsammans med kompatibelt kliniskt syndrom) en rapporterad komplikation hos 31% av ICU-patienterna och 10% av patienterna totalt. En kort rapport som beskriver egenskaper hos 3 200 COVID-19-relaterade dödsfall från många regioner i Italien rapporterade ”superinfektion i 8,5%” av fallen men inga ytterligare detaljer lämnades.

en omfattande översyn av 221 patienter med SARS-CoV-2 lunginflammation som är inlagd på Zhongnan Hospital, Wuhan, ger insiktsfull men något oklar information. I vår tolkning rapporterades 57/221 (25,8%) patienter ha coinfections, vilket vi antar inkluderar sekundära infektioner som var närvarande vid antagning. Majoriteten av dessa var virala (57,9% eller 33/57) i motsats till bakteriella (29,8% eller 17/57) eller svamp (12,3% eller 7/57) som visas i Figur 1. Nitton patienter (8,6%) utvecklade enligt uppgift nosokomiala infektioner under sjukhusvistelse. Serien inkluderade 55 svåra / 166 icke-allvarliga fall. I synnerhet var patienter med allvarlig sjukdom 10 gånger mer benägna att ha superinfektioner med bakterier eller svampar än icke-allvarliga fall och dubbelt så sannolikt att ha virala superinfektioner.

särskilt bland COVID-19 ICU-fall på Zhongnan Hospital var det en hög rapporterad frekvens av sekundära infektioner med karbapenemresistent Acinetobacter baumannii, särskilt bland ICU-dödsfall (55,6% eller 5/9) jämfört med ICU-patienter som slutligen överfördes till avdelningen (17,4% eller 4/23). Ett enda fall av sekundär infektion med både A. baumannii och Klebsiella pneumoniae rapporterades också i en granskning av 99 patienter som togs in på Wuhan Jinyintan Hospital. Ett liknande resultat rapporterades i en liten serie av fem fall som togs in på franska sjukhus, som alla var besökare från Kina, där ett enda fall av allvarlig sjukdom med ARDS och multiorgansvikt växte A. baumannii och Aspergillus flavus endotrakeala kulturer. Medan provstorlekarna var begränsade, tyder dessa fynd på nosokomial överföring av sjukhusorganismer hos kritiskt sjuka ventilerade patienter och/eller endogen kolonisering med flora som hyser antimikrobiell resistens. Detta överensstämmer med rapporter om kraftigt multidrugsresistenta organismer som cirkulerar i syd-och Sydostasien. Leverantörer som är oroade över sekundära infektioner i svåra COVID-19-fall bör konsultera institutionella antibiogram och/eller överväga lokal läkemedelsresistens och epidemiologiska mönster på sjukhus när de väljer empiriska regimer, särskilt inriktade på gramnegativa, nosokomiala och/eller opportunistiska patogener.

Senaste begränsade observationer tyder på att coinfections hos COVID-19-patienter oftare är virala än bakteriella, och frekvensen av virala coinfections vid COVID-19-sjukdom överensstämmer med vad som ses med andra respiratoriska virussjukdomar.

en studie av 30 COVID-19-patienter i Qingdao (Shandong-provinsen, nordöstra Kina) föreslog en hög andel saminfektioner med andra respiratoriska patogener baserat på IgM-antikroppsdetektering i serum. Observera att denna antikroppspanel var begränsad till nio respiratoriska patogener (inklusive influensa A/B, parainfluensavirus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila) och fönstret för IgM-positivitet med avseende på var och en av dessa patogener definierades inte, vilket eventuellt återspeglade infektion under det senaste förflutna. Under förutsättning att dessa begränsningar visade 24 (80%) av dessa patienter tecken på saminfektion med minst en respiratorisk patogen; de vanligaste upptäckta co-patogenerna var influensa A (60%) och influensa B (53%), följt av M. pneumoniae (23%) och L. pneumophila (20%).

senaste data från vårt sjukhus i Stanford stöder höga saminfektioner bland COVID-19-patienter i norra Kalifornien. Av 1 217 prover från symtomatiska patienter från flera platser i norra Kalifornien som testades för SARS-CoV-2 och andra respiratoriska patogener:

• 116 (9,5%) testade positivt för SARS-CoV-2 och 1 101 (90,5%) testade negativt
• 318 (26,1%) var positiva för andra respiratoriska virus genom multiplex PCR-testning
• 24/116 (20.7%) av SARS-CoV-2-positiva fall hade en respiratorisk coinfektion,jämfört med 294/1, 101 (26, 7%) av SARS-CoV-2-negativa fall

statistiskt sett var det ingen skillnad i frekvensen av respiratoriska coinfektioner som jämförde SARS-CoV-2 och icke-SARS-CoV-2 fall.

i kontrast, ett brev som beskriver klinisk erfarenhet i Shenzhen (Guangdong-provinsen, sydöstra Kina) noterade att i en grupp av 186 symtomatiska patienter inlagda på Shenzhen sjukhus, 92 patienter testade positivt för SARS-COV-2 och av dessa, endast 3,2% var saminfekterade med andra respiratoriska patogener bestäms genom multiplex PCR-testning av respiratoriska prover.

även om det är svårt att bestämma tillförlitliga uppskattningar av coinfektion, har de flesta tillgängliga data konsekvent visat att virala respiratoriska coinfektioner med SARS-CoV-2 är vanliga och är vanligare än bakteriella eller svampkoinfektioner, vilket förväntas med tanke på storleken av samcirkulerande säsongsbundna respiratoriska patogener under den nuvarande COVID-19-pandemin.

pediatriska patienter

historiskt sett har barn varit utsatta populationer under pandemier som H1N1 influensa. Nya bevis tyder dock på att barn har lägre SARS-CoV-2-infektion och tenderar att uppleva mindre allvarlig sjukdom, trots att de har höga andningsinfektioner. En studie av 20 pediatriska inpatienter i Wuhan rapporterade att 40% hade respiratoriska coinfections. I synnerhet var de vanligaste patogenerna mykoplasma (20%), följt av influensa B (10%) och influensa A, respiratoriskt syncytialvirus och cytomegalovirus (vardera 5%).

trots att de har höga andningsinfektioner tenderar barn med COVID-19 att uppleva milda eller inga symtom. CDC rapporterade nyligen data från 2 572 laboratoriebekräftade COVID-19-fall hos barn <18 år och noterade lägre frekvenser av symptomatisk sjukdom jämfört med vuxna (73% mot 93%) samt lägre sjukhusvistelse (5,7% mot 10%). Ändå bör det betonas att allvarlig och/eller kritisk sjukdom fortfarande förekommer i denna åldersgrupp.

dessa resultat överensstämmer med en studie av över 2 000 pediatriska patienter från flera regioner i Kina, inklusive 731 laboratoriebekräftade fall av SARS-CoV-2 och 1 412 misstänkta fall, där över 90% av patienterna klassificerades som asymptomatiska, milda eller måttliga sjukdomar. Endast 6% av fallen ansågs allvarliga eller kritiska, jämfört med 19% av vuxna fall.

” det kan finnas ett antal skäl”, säger Bonnie Maldonado, MD, professor i pediatriska infektionssjukdomar vid Stanford och ordförande för American Association of Pediatrics’ Committee on Infectious Diseases, med hänvisning till varför barn upplever mindre allvarliga symtom. ”Det är möjligt att receptorn för viruset kanske inte är i samma konfiguration hos barn som vuxna. Det är möjligt att det bara fanns fler vuxna som testades eftersom det har varit i fokus. Det har dock gjorts andra studier av gravida kvinnor och barn som inte hade så allvarlig sjukdom.”

en annan potentiell förklaring är immunologisk, enligt Zhengde Xie, en kliniker vid Kinas nationella kliniska forskningscenter för andningssjukdomar. De omogna immunsystemet hos barn får inte montera så robust eller svår ett svar på SARS-CoV-2-infektion som vuxna. Detta fenomen kan efterlikna primär Epstein-Barr-virusinfektion, vilket vanligtvis orsakar dramatisk och långvarig sjukdom (infektiös mononukleos) hos äldre barn och unga vuxna, men endast milda symtom hos immunkompetenta små barn.

vi skulle uppskatta att du delar dina kommentarer och kliniska erfarenheter/intryck nedan.

Woo Joo Kwon, Gabrielle Li, Matthew Zheng, Harleen Kaur och Noah Magbual är medicinska studenter vid Stanford University. Sudeb Dalai, MD, PhD, är en läkare-forskare som specialiserat sig på infektionssjukdomar vid Stanford och Palo Alto Medical Foundation, och fungerar som medicinsk chef vid Karius, utveckla genombaserade diagnostik för infektionssjukdomar.