kardiovaskulär sjukdom är en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet hos diabetespatienter. Det har länge fastställts att diabetes ökar risken för hjärt-kärlsjukdom avsevärt, med diabetiska män som är två gånger mer benägna att drabbas av hjärtsvikt (CHF) än icke-diabetiska individer och diabetiska kvinnor är fem gånger mer benägna att utveckla CHF . Faktum är att 68% av dödsfallen hos diabetespatienter av typ 2 orsakas av hjärtkomplikationer . Intressant nog utvecklar en delmängd av diabetespatienter vänster ventrikulär dysfunktion i frånvaro av kranskärlssjukdom, hypertoni eller kärlsjukdom. Denna observation, först gjord av Rubler et al. 1972, är nu känd som diabetisk kardiomyopati . För närvarande definieras diabetisk kardiomyopati som ventrikulär dysfunktion som uppträder oberoende av hypertoni eller myokardiell ischemi hos diabetespatienter. Det är dock viktigt att notera att diabetisk kardiomyopati sällan existerar utan dessa egenskaper och att närvaron av dessa comorbiditeter spelar en roll för att förbättra komplikationerna i samband med sjukdomen.medan diabetisk kardiomyopati nu erkänns som en kliniskt distinkt enhet, är mekanismerna bakom dess patogenes fortfarande dåligt förstådda. I denna översyn kommer vi att titta på bevis för hur diabetesinducerad endoteldysfunktion förmedlar hjärtdysfunktion. Specifikt kommer vi att fokusera på de hyperglykemi-inducerade förändringarna som uppstår i det vaskulära endotelet under diabetes och hur dessa förändringar kan bidra till utvecklingen av diabetisk kardiomyopati. Flera potentiella mekanismer som har varit inblandade i endoteldysfunktion vid diabetisk kardiomyopati kommer att diskuteras.

kliniska manifestationer av diabetisk kardiomyopati

diabetisk kardiomyopati påverkar både typ 1 och typ 2 diabetespatienter och kännetecknas av en mängd funktionella och strukturella förändringar i hjärtat. I tidiga skeden av sjukdomen är vänster ventrikulär diastolisk dysfunktion (LVDD) den vanligaste hjärtkomplikationen . Även om tidigare rapporter med Doppler-ekokardiografi har uppskattat att LVDD påverkar ~40% -64% av asymptomatiska diabetespatienter, har uppkomsten av mer direkta och exakta mätningar av diastolisk funktion, såsom färg M-mode och Doppler-vävnadsavbildning, orsakat att dessa uppskattningar stiger till så högt som 75% . Systolisk dysfunktion är en annan egenskap hos diabetisk kardiomyopati, även om den vanligtvis utvecklas under de senare stadierna av sjukdomen efter att diastolisk dysfunktion har upprättats . Utvecklingen av både diastolisk och systolisk dysfunktion hos diabetiker kan förklaras av hyperglykemi och hyperinsulinemi snarare än av fetma, högt blodtryck eller kranskärlssjukdom .

diabetisk kardiomyopati är också associerad med vänster ventrikulär hypertrofi , oberoende av kranskärlssjukdom . Hypertrofi verkar bara observeras hos patienter med diabetes, inte hos patienter med nedsatt fastande glukos eller nedsatt glukostolerans, vilket tyder på att det är en följd av långvariga diabetiska effekter . Dessutom kännetecknas diabetisk kardiomyopati av en ökning av både perivaskulär och interstitiell fibros .

potentiella mekanismer som ligger bakom diabetisk kardiomyopati

utvecklingen av diabetisk kardiomyopati är sannolikt multifaktoriell. Flera vägar har varit inblandade, inklusive vaskulär endoteldysfunktion, glukostoxicitet, mitokondriell dysfunktion och lipotoxicitet . Det är svårt att avgöra hur var och en av dessa faktorer individuellt bidrar till hjärtdysfunktion hos diabetespatienter. Emellertid blir involvering av det vaskulära endotelet en frontlöpare i patogenesen av denna sjukdom. Hyperglykemi, ett kännetecken för diabetes, har identifierats som en av de viktigaste orsakerna till endoteldysfunktion i både typ 1 och typ 2-diabetes . Höga glukosnivåer leder till flera biokemiska modifieringar i endotelceller och myocyter. Dessa modifieringar inkluderar förbättrad icke-enzymatisk glykation, sorbitol-myo-inositolmedierade förändringar, redoxpotentiella förändringar och aktivering av proteinkinas C (PKC) . Hyperglykemi orsakar också en ökning av reaktiva syrearter (ROS) i endotelceller, överväldigande cellens förmåga att övervinna oxidativ stress . I följande avsnitt kommer vi att diskutera effekterna av diabetes på det vaskulära endotelet och hur de potentiellt kan spela en roll i utvecklingen av diabetisk kardiomyopati.

mekanismer för endoteldysfunktion vid diabetisk kardiomyopati

Normal endotelcellmetabolism

under friska förhållanden är endotelceller vilande och spelar en roll för att upprätthålla vaskulär homeostas. Endotelcellmetabolism visas i Fig. 1. Glukos kommer in i cellen genom GLUT-1-transportören, vars aktivitet huvudsakligen regleras av extracellulära glukoskoncentrationer . Glukosupptag genom denna receptor sker på ett insulinoberoende sätt . Följaktligen är endotelceller mer mottagliga för hyperglykemi-inducerad skada än andra celltyper.

normal endotelcellmetabolism. I friska endotelceller kommer glukos in i cellen genom GLUT – 1-receptorn, på ett insulinoberoende sätt. Energiproduktion sker mestadels genom glykolys, snarare än genom oxidativ fosforylering. Under normal endotelfunktion blir en del av glukos-6-fosfatet som produceras under glykolys shuntad i pentosfosfatvägen. Syftet med denna väg är att producera NADPH, en viktig antioxidant i endotelceller, såväl som pentoser, som kan användas för att producera nukleinsyror, nukleotider och aminosyror. Det möjliggör också omvandling av glutationdisulfid (GSSG) tillbaka till glutation (GSH), vilket hjälper till att förhindra oxidativ stress genom att omvandla H2O2 till H2O

genereringen av ATP i endotelceller sker främst via den glykolytiska vägen snarare än genom oxidativ fosforylering . Under glykolys blir vissa glukos-6-fosfat (G-6-P) shuntade in i pentosfosfatvägen och producerar NADPH, en antioxidant som finns i endotelceller, såväl som pentoser, som kan användas för att göra nukleinsyror, nukleotider och aminosyror. Denna process möjliggör också omvandling av glutationdisulfid till glutation, vilket hjälper till att förhindra oxidativ stress genom att omvandla H2O2 till H2O.

fettsyraoxidation sker i endotelceller; det är emellertid oklart vilken roll denna oxidation spelar eftersom det verkar bidra mycket lite till energiproduktionen i endotelet . Under perioder med glukosberoende ökar fettsyraoxidationen, vilket tyder på en grad av metabolisk kompensation . Flera teorier har föreslagits av orsaken bakom fettsyraoxidation i endotelceller. Fettsyraoxidation är en källa till NADPH som hjälper till att upprätthålla redoxbalansen i endotelceller. Oxidationen av lipider kan också spela en roll för att reglera endotelcellpermeabiliteten . Slutligen kan fettsyraoxidation i endotelceller vara viktig i de novo-syntesen av nukleotider genom att tillhandahålla de kolatomer som är nödvändiga för att bygga aspartat och glutamat .

Diabetesinducerade förändringar i den glykolytiska vägen

metaboliska förändringar associerade med det diabetiska myokardiet har studerats ingående. Under hypoxiska eller inflammatoriska tillstånd, såsom de som uppstår under diabetisk kardiomyopati, arbetar endotelceller för att revaskularisera vävnad för att återställa leveransen av syre och näringsämnen till skadade områden. Endotelceller förbättrar deras glykolytiska flöde ytterligare under kärlspiring, vilket fördubblar deras glykolytiska hastighet under perioder av proliferation eller migration . Denna förbättring gör att cellerna kan migrera till hypoxiska områden och proliferera där oxidativ metabolism skulle försämras. Denna förändring, förutom förbättrad glukostransport på grund av ökningen av GLUT-1-aktivitet som uppstår under diabetes, orsakar en ökning av intracellulära glukoskoncentrationer i diabetiska endotelceller . Endotelceller adresserar detta överskott av glukos genom flera mekanismer.

glukos kan shuntas in i sidogrenarna av glykolys, såsom hexosaminbiosyntesvägen, pentosfosfatvägen, polyolvägen och glykationsvägen. Pentosfosfatvägen är en sidoväg för glykolys med två faser: den oxidativa fasen och den icke-oxidativa fasen. Glukos går in i pentosfosfatvägen som G-6-P. under oxidationsfasen produceras NADPH, medan under den icke-oxidativa fasen produceras pentoser. Under hyperglykemiska förhållanden hämmas inträde av G-6-P i pentosfosfatvägen, vilket leder till minskad endotelcellsviabilitet och migration . Dessutom leder hämning av pentosfosfatvägen till oxidativ stress och endoteldysfunktion , medan överuttryck av G-6-P-dehydrogenas, det första och hastighetsbegränsande enzymet i pentosfosfatvägen, minskar endoteloxidativ stress . Hexosaminbiosyntesvägen omvandlar fruktos-6-fosfat (en glykolytisk intermediär) till uridin 5′-difosfat N-acetylglukosamin (UDP-GlcNAc), som under normala förhållanden används för proteinglykosylering. I diabetiska endotelceller hämmar hyperglykemi-inducerad glykosylering endotel kväveoxidsyntas (Enos) aktivering och angiogenes . I polyolvägen omvandlar aldosreduktas glukos till sorbitol med upp NADPH. Sorbitol omvandlas sedan till fruktos och 3-deoxyglukoson, en föregångare för bildandet av avancerade glykationslutprodukter (åldrar). Överproduktion av åldrar, som inträffar under diabetes, orsakar en mängd skadliga effekter i endotelceller genom att binda till receptorn för avancerade glykationslutprodukter (RAGE), såsom ökad endotelcellpermeabilitet , inhibering av eNOS-aktivitet , påverkar koagulationssystemet och aktiverar både NADPH oxidas (NOX) och NF-kB . Under glykationsvägen omvandlas glykolytiska mellanprodukter till metylglyoxal, vilket modifierar DNA och proteiner. Uppreglering av denna väg har varit inblandad i diabetisk kardiomyopati, vilket leder till en hämning av eNOS-aktivitet i endotelceller .

hyperglykemi och vaskulär endotelpermeabilitet

vid diabetes orsakas hyperglykemi av reducerade insulinnivåer och / eller insulinresistens, vilket leder till överdrivna nivåer av glukos som cirkulerar i blodplasman. En blodsockernivå med ett konsekvent intervall mellan ~5, 6 och 7 mmol/L anses vara hyperglykemisk, medan en koncentration över 11, 1 mmol/L anses vara diabetiker. Emellertid är symtomen vanligtvis inte märkbara förrän blodsockret når ännu högre nivåer av ~15-20 mmol/L. intressant är kortvarig hyperglykemi, orsakad av insulinavbrott, associerad med en ökning av myokardiell systolisk kontraktil funktion hos typ 2 diabetespatienter med eller utan hjärtsvikt . Kroniska nivåer av blodsocker som överstiger 7 mmol / L kan leda till metaboliska störningar i endotelceller och inducera organskador, som visas i Fig. 2.

hyperglykemi-inducerad metabolisk störning i endotelceller. Under diabetes hämmas inträde av glukos-6-fosfat i pentosfosfatvägen. Detta orsakar en minskning av produktionen av NADPH och en uppbyggnad av H2O2, som båda bidrar till oxidativ stress i diabetiska endotelceller

experimentella bevis indikerar att hyperglykemiska tillstånd främjar ökad permeabilitet hos endotelcellskiktet i myokardiet samtidigt som kapillärtätheten minskar . En potentiell mekanism för denna ökade permeabilitet under diabetes är aktivering av diacylglycerol (dag)-PKC-signalvägen . PKC är en familj av serin-treoninkinaser. Den PKC grupp kan delas in i tre underfamiljer: klassisk PKC (cPKC; α, β1, β2, och γ), roman PKC (nPKC; δ, ε, η, θ, och μ), och atypiska PKC (aPKC: ζ, λ/ι) . Aktiveringen av cPKC och nPKC är DAG-beroende, medan aktiveringen av aPKC inte är dag-beroende . Dag-beroende underfamiljer cPKC och nPKC rapporterades tidigare vara associerade med vaskulär permeabilitet vid diabetes . Aktivering av denna väg kan bidra till diabetisk endoteldysfunktion genom att öka endotelcellpermeabiliteten och leukocytadhesion i flera vävnader, inklusive hjärtat, näthinnan och njuren . Mekanismen genom vilken PKC-aktivering leder till ökad endotelcellpermeabilitet förblir oklar. Det har nyligen visats i humana navelvenendotelceller (HUVECs) att hyperglykemi leder till fosforylering av myosin light chain (MLC) av PKC, vilket i sin tur orsakar ve-cadherin tyrosinfosforylering och störningen av adherens korsningar . Proteiner associerade med endoteltäta korsningar inkluderar transmembran, byggnadsställningar och signalproteiner . I synnerhet spelar transmembranproteinerna occludin, tricellulin, claudin−familjen och kopplingsadhesionsmolekyler, tillsammans med byggnadsställningen zonula occludens proteiner (ZO-1, -2 och -3), stora roller i bildandet och regleringen av snäva korsningar . Hyperglykemi-medierad aktivering av PKC är inblandad i utvecklingen av oxidativ stress och åtföljs av en överdriven frisättning av fria radikaler, vilket främjar endotelbarriärdysfunktion vid många vaskulära tillstånd, inklusive diabetes och cerebral ischemi.

Diabetesinducerad hämning av kväveoxid

ett annat kännetecken för endoteldysfunktion är en brist i biotillgängligheten för NO, tillsammans med en mängd andra vasoaktiva faktorer som produceras av endotelceller. Under friska förhållanden frigör endotelet vasodilatorer, såsom NO, prostacyklin och bradykinin, liksom vasokonstriktorer, såsom vasokonstriktorprostanoider, endotelin och angiotensin-II. balansen mellan frisättningen av vasokonstriktorer och vasodilatorer av endotelceller hjälper till att upprätthålla koronär vaskulär struktur. Under diabetisk kardiomyopati uppstår en obalans mellan frisättningen av sammandragande och avslappnande faktorer, som visas i Fig. 3. Diabetiska tillstånd orsakar en uppreglering av olika vasokonstriktorer. Till exempel har en ökning av endotelinproduktionen observerats i diabeteshjärtat , vilket kan leda till kärlhypertrofi och ökad myokardiell fibros, båda egenskaperna hos diabetisk kardiomyopati . Viktigt är att vasokonstriktorprostanoider, inklusive vasokonstriktor prostaglandin H2 (PGH2), tromboxan A2 (TXA2) och PGF2a, också förbättras vid diabetes. Dessa produkter uppreglerar i sin tur NAPDH-oxidas och typ 4 och typ 5 fosfodiesteraser (PDE4 och PDE5), vilket resulterar i ökad ROS-produktion, nedbrytning av cAMP och cGMP och vasokonstriktion . Dessutom finns det i diabetiska endotelceller ett nedsatt svar på endotelberoende hyperpolarisering (EDH) . Det finns mindre artärer där endotelmedierad vasodilation huvudsakligen påverkas av EDH i vaskulära glatta muskelceller. EDH orsakar avslappning av vaskulär glatt muskulatur genom att hyperpolarisera sitt cellmembran och stänga spänningsstyrda kalciumkanaler, vilket leder till en minskning av intracellulära fria kalciumnivåer .

Effect of diabetic endothelial dysfunction on vasodilators and vasoconstrictors. Hyperglycemia in diabetes decreases vasodilation through the decreased bioavailability of nitric oxide (NO) and prostacyclin (PGI2). It also caused an increase in endothelium-derived contracting factors including prostanoids, endothelin-1 (ET-1), angiotensin-II (Ang-II), dinucleotide uridine adenosine tetraphosphate (UP4A), ROS, and cyclooxygenase (COX)-derived prostanoids. EC endotelcell, SMC glattmuskelcell

en viktig vasoaktiv faktor involverad i endotelberoende avkoppling är nej. I närvaro av syre syntetiseras NO från L-arginin och NADPH i en reaktion katalyserad av kväveoxidsyntas (NOS). I diabetiska kärl förloras emellertid detta icke-beroende vasodilaterande svar . Denna brist kan orsakas av inaktivering av NO på grund av en ökning av fria radikaler snarare än av minskad aktivitet eller uttryck av Enos . Behandling av HUVECs och råtthjärtandotelceller med D-glukos leder till en ökning av genereringen av reaktiva syreintermediärer (ROIs) . Dessutom finns det en ökning av mitokondriella ROS-koncentrationer i koronära endotelceller från diabetiska råttor . Vidare kan endotelberoende vasodilation hos diabetiska råttor återställas genom behandling med antioxidanter , och behandling av aortas från Stz-inducerade diabetiska råttor och hamstrar med superoxiddismutas (en specifik rensare av superoxidanjoner) förbättrar endotelberoende avslappning . Detta bevis tyder på en roll för antioxidanter för att förbättra hjärtfunktionen genom att förhindra endoteldysfunktion i närvaro av diabetes.

flera mekanismer har föreslagits för att förklara hur en ökning av oxidativ stress kan leda till minskad ingen tillgänglighet i diabetiska endotelceller, såsom minskad biotillgänglighet av tetrahydrobiopterin (BH4) (oxidation av BH4) Och Enos-koppling . NOX är ett enzym involverat i endotelcellsignalering. Det katalyserar minskningen av syre till superoxidanjoner (O2−) genom att använda NADPH som en elektrondonator. Under höga glukos-och insulinresistenta förhållanden ökar NOX-aktiviteten och därmed superoxidanjonproduktionen . Superoxidanjoner reagerar med NO för att bilda peroxynitrit (ONOO−). Peroxynitrit orsakar Enos frånkoppling, som beskrivs i Fig. 4. Peroxynitrit leder till oxidation av BH4, en kofaktor som är nödvändig för NOS-aktivitet . Vissa bevis tyder dock på att utarmningen av BH4 inte är den främsta orsaken till endoteldysfunktion in vivo under perioder med oxidativ stress . Även om det har visats att BH4-tillskott är en effektiv behandling för att undertrycka superoxidanjonproduktion och förbättra vasodilation i endotelet , gjordes många av dessa studier med koncentrationer av BH4 som är 100 gånger större än fysiologiska koncentrationer. Således har andra mekanismer föreslagits. Till exempel kan peroxynitrit orsaka oxidation av zinktiolatcentret i Enos, vilket resulterar i Enos-frikoppling .

mekanism för Enos-urkoppling. Under diabetes aktiverar hyperglykemi nad (P)h-oxidas (NOX), som är ansvarig för att omvandla syre till superoxidanjonen (O2 -), med upp NADPH under reaktionen. Superoxid reagerar med NO för att bilda peroxynitrit (ONOO-). Peroxynitrit tros vara den främsta orsaken till att Enos kopplas ur i endotelceller. Under normala fysiologiska förhållanden syntetiseras NO av Enos från L-arginin och syre, med användning av BH4 som en kofaktor. Under Enos-avkoppling producerar emellertid Enos superoxid istället för NO, vilket leder till oxidativ stress i endotelceller. Man tror att peroxynitrit reagerar med BH4, och att denna förlust av BH4 är den viktigaste mekanismen genom vilken Enos blir okopplad. Nyare bevis tyder dock på att andra mekanismer kan vara involverade

andra mekanismer är involverade i No-inducerad endoteldysfunktion vid diabetes. En endogen hämmare av NO-syntas, asymmetrisk dimetylarginin (ADMA), finns vid förhöjda nivåer hos patienter med typ 2-diabetes . Hög glukosinducerad försämring av dimetylarginindimetylaminohydrolas (DDAH) – aktivitet orsakar Adma-ackumulering och kan bidra till en minskning av NO expression och endotel vasodilatordysfunktion vid diabetes . Släckningen av No efter åldrar i diabetes spelar en viktig roll i utvecklingen av vasodilatorisk försämring .

Mito-oxidativ stress och mitokondriell dysfunktion vid diabetes

massor av bevis tyder på att myokardiell metabolism förändras vid diabetes, vilket sannolikt bidrar till diabetisk kardiomyopati. Mitokondrierna är centrum för ämnesomsättningen och kommer således sannolikt att påverkas av nedsatt metabolism i samband med diabetes. Oxidativ stress uppstår när det finns en obalans mellan produktionen av ROS, som inkluderar O2−, NO, hydroxylradikalen, väteperoxid och peroxynitrit, och cellens förmåga att avgifta reaktiva mellanprodukter. Hyperglykemi förmedlar induktionen av oxidativ stress i patogenesen av diabetiska komplikationer, inklusive diabetisk kardiomyopati . Till exempel leder hyperglykemi till en ökning av mitokondriell ROS i diabetiska endotelceller, vilket orsakar oxidativ DNA-skada. Denna skada aktiverar polyadp-ribospolymeras (PARP-1) – vägen, som visas i Fig. 5, en väg involverad i DNA-skada. Dess aktivering stimulerar överföringen av ADP-ribos enheter från NAD + till kärnproteiner, vilket resulterar i utarmning av NAD + och ATP från cellen. Hämning av PARP – 1 i endotelceller kan förhindra endoteldysfunktion orsakad av diabetes . Aktivering av PARP-1 leder också till hämning av glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas (GAPDH) , vilket orsakar uppbyggnad av glykolytiska mellanprodukter. Dessa intermediärer blir shuntade i flera olika vägar, inklusive hexosaminbiosyntesvägen, polyolvägen och glykationsvägen, som alla ökas i hyperglykemiska endotelceller .

effekter av mitokondriell oxidativ stress på endotelfunktionen. Under diabetes ökar mitokondriell oxidativ stress, vilket orsakar mitokondriell DNA-skada. Detta aktiverar PARP-1-vägen i kärnan i endotelceller, som har varit inblandad som svar på DNA-skada. Aktivering av PARP-1 har visat sig hämma glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas (GAPDH), ett nyckelenzym involverat i glykolys. Denna hämning orsakar uppbyggnad av glykolytiska mellanprodukter, som shuntas in i polyolvägen, hexosaminbiosyntesvägen eller glykationsvägen. Dessa vägar bidrar alla till endoteldysfunktion. Blå färg representerar kärnan och grön representerar mitokondrierna

sfingosin-1-fosfat (S1P), som binder till S1P-receptorer (S1PRs), reglerar också en rad biologiska aktiviteter i endotelceller. Det har nyligen visats att höga nivåer av glukos förbättrar ROS-generationen och markant minskar NO i endotelceller och att denna effekt helt vänds genom antingen induktion av S1PR1 eller reduktion av s1pr2 . Detta resultat tyder på att S1PR1 och S1PR2 spelar avgörande roller i endoteldysfunktion orsakad av hyperglykemi-inducerad ROS-produktion.dessutom kan hyperglykemi-inducerad överproduktion av mitokondriell ROS (MTRO) i odlade endotelceller hämmas genom AMPK-aktivering , vilket verkar fungera genom uppreglering av MnSOD (en mitokondriell specifik antioxidant) och UCP2 . Hos patienter med både kranskärlssjukdom och typ 2-diabetes ledde förhöjda MTRO-nivåer i endotelet till en ökning av AMPK-aktivering, vilket stöder en roll för AMPK i skydd mot oxidativ stress . Uppregleringen av AMPK i endotelet hos diabetiska möss kan också förhindra endoteldysfunktion . Således kan AMPK vara ett nytt terapeutiskt mål vid behandling av diabetes genom att förbättra blodglukoshomeostas, lipidprofiler och blodtryck . Sammantaget tyder dessa resultat på att ROS-hämning kan ge fördelaktiga effekter vid förebyggande av diabetisk kardiomyopati.

det finns också en obalans mellan mitokondriell fission och fusion i diabetiska endotelceller, vilket kan vara relaterat till ökad oxidativ stress. Mitokondriell fission definieras som uppdelningen av en mitokondrion i två separata mitokondrier, vilket leder till eliminering av skadade och dysfunktionella mitokondrier. Mitokondriell fusion är sammanslagningen av två eller flera mitokondrier i en mitokondrion, vilket möjliggör bildandet av ett dynamiskt nätverk som kan svara på metaboliska förändringar. Denna balans upprätthåller normal mitokondriell funktion . En obalans mellan mitokondriell fission och fusion kan bidra till utvecklingen av endoteldysfunktion vid diabetes . Exponering av endotelceller för hyperglykemi leder till en ökning av mitokondriell fission, som kan förbättras genom att minska superoxidanjonkoncentrationerna . Denna fission kan orsakas av en ökning av dynasinrelaterat protein 1 (DRP1) uttryck, en aktivator av mitokondriell fission eller en minskning av optisk atrofi 1 (OPA1), en aktivator av mitokondriell fusion . Således representerar mitokondriell dysfunktion i endotelceller ett avgörande steg i utvecklingen av endoteldysfunktion.