VI Sraženin Zatažení, Shaman Trombastenii, GPIIb-IIIa Receptorů a inhibitory GPIIb-IIIa Antagonisté

pozorování, že sraženin tvořil tím, že prolil krev podstoupit zatažení během několika minut až hodin, pravděpodobně sahá do starověku. Hewson, který objevil fibrinogenu v roce 1770, pochopil význam fibrinu v sraženina zatažení,166 ale Hayem je připočítán s přisuzující ústřední roli krevních destiček do sraženin zatahování v 19.století.11 Nakonec, studie sraženin zatažení za následek objevení Bettex–Galland a Lüscher167,168 v roce 1959, že krevní destičky obsahují velké množství kontraktilní proteiny aktin a myosin, které se označují thrombosthenin („pevnost sraženiny“). To bylo poprvé, kdy tyto „svaly“ proteiny byly izolovány z nonmuscle buňky, objev, s hluboké důsledky pro pochopení role těchto proteinů v buněčné motility v mnoha jiných nonmuscle buněk. Nakonec, identifikace nonmuscle myosin typ IIA ve destiček vydláždil cestu pro objevení mutace v genu pro tento protein (MHY9) jako příspěvek do skupiny autozomálně dominantní obří krevních destiček poruchy, včetně. Května–Hegglin anomálie a Fechtner, Sebastian, Epstein, a Alportův–like syndromy (viz Kapitola 57). Více okamžitě, nicméně, včasné rozpoznání příspěvek destiček srážení zatažení za předpokladu, funkci krevních destiček test, který by mohl být použit k diagnostice, a to jak kvalitativní a kvantitativní poruchy krevních destiček a monitorovat transfuzi krevních destiček terapie.28

Tak v roce 1918, kdy Švýcarský pediatr Glanzmann studovali skupinu pacientů s krvácení diatéza a zjistil, že mají normální počet krevních destiček, ale špatné sraženin zatažení, on nazval poruchou trombastenii („slabé krevních destiček“).169 Následné studie skupin v čele Zucker a colleagues12,170 a Caen a colleagues171 definované destiček vada u Pacientů trombastenii jako neschopnost agregát v reakci na obvyklé destičkové agonisty jako je například ADP a epinefrinu. Nedostatek trombocytů fibrinogen vyskytují u těchto pacientů v konečném důsledku vedlo k uznání, že agregaci krevních destiček in vitro vazbou fibrinogenu na jejich povrchu, s fibrinogenu působí jako překlenovací molekuly.172-176 molekulární základ Glanzmann trombastenii byl odhalen v průkopnické studie skupin v čele Nurden a Caen177 a Phillips a colleagues178, které prokázaly abnormality v dva povrchové glykoproteiny zvané inhibitory GPIIb a GPIIIa na základě jejich elektroforetické mobility. Další studie provádí mnoho vynikajících laboratoří, prokázaly, že tyto dva glykoproteiny tvoří komplex, který funguje jako receptor pro fibrinogen a pro řadu dalších adhezivní glykoproteiny, včetně von Willebrandova faktoru, které obsahují arginin–glycin–kyselina asparagová (RGD) sekvence (viz Kapitola 8).172-175 Navíc, jako je klonování a sekvenování mnoha různých receptorů postupovala, ukázalo se, že inhibitory GPIIb-IIIa receptor je členem velké rodiny receptorů označují integrins, které sahají zpět v evoluci, Drosophila a jsou zapojeny v buněčné adheze a agregace, stejně jako protein s lidmi a obousměrnou signalizaci (viz Kapitola 17).179-181 několik dalších integrinových receptorů také váže ligandy obsahující RGD sekvenci. Molekulárně-biologické analýzy vad v GPIIb-IIIa (přejmenován aIIbß3 podle integrin nomenklatury), který způsobuje Glanzmann trombastenií poskytly důležité informace spojující strukturu biogeneze a funkce (přezkoumána Coller et al.182; a v kapitole 57). Myši s nedostatkem β3, a proto postrádají receptory aIIbß3 i aVß3, mají mnoho klinických a laboratorních rysů charakteristických pro glanzmannovu trombastenii.183 jsou také chráněny před rozvojem trombózy.184 Tyto myši poskytují důležité nové poznatky do role aVß3 a/nebo aIIbß3 v mnoha různých jevů, včetně nádorové angiogeneze, hojení ran, osteoklastů resorpci kosti, a aIIbß3-zprostředkované signální transdukci.185-188 poskytují také vynikající model pro testování genové terapie Pacientů trombastenii (viz Kapitola 71).189

vývoj monoklonálních protilátek proti aIIbß3 a schopnost analyzovat pacient DNA pomocí PCR přeložena do přímé pacienta přínos v podobě nových metod pro dopravce detekce a prenatální diagnostika v rodinách s Glanzmann trombastenii.176,190-193 navíc zlepšené porozumění vazbě ligandu na aIIbß3 vedlo k vývoji léčiv, která inhibují receptor aIIbß3 (viz kapitola 62). Ten, který zahrnuje chimérická monoklonální protilátka, fragment a nízké molekulové hmotnosti molekul vzorované po RGD a související sekvence, se ukázaly jako účinné a bezpečné v prevenci ischemické komplikace perkutánní koronární intervence a nestabilní angina pectoris.194-198 Tyto léky představují první racionálně navrženy tak, antiagregační léčba, a tedy znamenat důležitý milník při přechodu od serendipity cílevědomé vývoj léčiv na základě molekulární pochopení funkce krevních destiček. Další z monoklonálních protilátek proti aIIbß3, užitečný pro studium krystalové struktury aIIbß3, protože je stabilizovaný aIIbß3 přílba komplexní během čištění a krystalizace.199 výsledné vysokým rozlišením strukturu, poskytla podrobné informace o ligand vazebné kapsy, strukturální základ specifičnosti nízké molekulové hmotnosti drogy pro aIIbß3, a je pravděpodobné, že konformační změny spojené s aktivační receptor.199 Mapování epitopu na β3 z chimérická monoklonální protilátka drog má také poskytli cenné poznatky o tom, jak to zabraňuje ligand vazba a jak se liší od jiných aIIbß3 antagonista drogy.200