VI Clot Retraction, Glanzmann Thrombasthenia, GPIIb-IIIa Receptor, Og GPIIb-Iiia Antagonister

observasjonen at clots dannet av utgytt blod gjennomgå tilbaketrekning i løpet av minutter til timer sannsynligvis strekker seg tilbake til antikken. Hewson, som oppdaget fibrinogen i 1770, forsto betydningen av fibrin i blodpropp tilbaketrekning,166 Men Hayem er kreditert med å tilskrive en sentral rolle til blodplater i blodpropp tilbaketrekning i det 19. århundre.11 I Siste instans resulterte studier av blodpropp tilbaketrekning i oppdagelsen Av Bettex–Galland Og L ③scher167,168 i 1959 at blodplater inneholder store mengder kontraktile proteiner actin og myosin, som de kalte trombosthenin («styrken av blodproppen»). Dette var første gang disse» muskel » proteinene ble isolert fra en ikke-muskelcelle, en oppdagelse med dype implikasjoner for å forstå rollen til disse proteinene i cellemotilitet i mange andre ikke-muskelceller. Til slutt banet identifikasjonen av ikke-muskel myosin TYPE iia i blodplater vei for oppdagelsen av mutasjoner i genet for dette proteinet (MHY9) som å bidra til en gruppe autosomale dominerende gigantiske blodplateforstyrrelser, inkludert May–Hegglin–anomali og Fechtner, Sebastian, Epstein og Alport-lignende syndromer (Se Kapittel 57). Mer umiddelbart, men tidlig anerkjennelse av bidraget av blodplater til blodpropp tilbaketrekning gitt en blodplate funksjon analyse som kan brukes til å diagnostisere både kvalitative og kvantitative lidelser av blodplater og å overvåke blodplatetransfusjon terapi.28

I 1918, da Den Sveitsiske barnelege Glanzmann studerte en gruppe pasienter med blødningsdiat og fant at de hadde normale blodplatetall, men dårlig koagulasjon, kalte han lidelsen trombastheni («svak blodplate»).169 Etterfølgende studier av grupper ledet Av Zucker og kolleger12,170 Og Caen og kolleger171 definerte blodplatedefekten I Glanzmann-trombasteni som manglende evne til å aggregere som respons på vanlige blodplateagonister som ADP og epinefrin. Mangelen på blodplatefibrinogen hos disse pasientene førte til slutt til erkjennelsen av at blodplater aggregerer in vitro ved å binde fibrinogen til overflaten, med fibrinogen som virker som et bromolekyl.172-176 det molekylære grunnlaget For Glanzmann trombastheni ble avslørt i banebrytende studier av grupper ledet Av Nurden Og Caen177 og Av Phillips og kolleger178 som viste abnormiteter i to overflateglykoproteiner kalt GPIIb og GPIIIa basert på deres elektroforetiske mobilitet. Ytterligere studier utført av mange fremragende laboratorier viste at disse to glykoproteiner danner et kompleks som virker som en reseptor for fibrinogen og for en rekke andre klebende glykoproteiner, inkludert von Willebrand faktor, som inneholder arginin-glysin-asparaginsyre (RGD) sekvenser (Se Kapittel 8).172-175 Videre, etter hvert som kloning og sekvensering av mange forskjellige reseptorer utviklet seg, ble Det klart At GPIIb-IIIa-reseptoren er medlem av en stor familie av reseptorer som kalles integriner som strekker seg tilbake i evolusjon til Drosophila og er involvert i celleadhesjon og aggregering, samt proteinhandel og toveis signalering (Se Kapittel 17).179-181 Flere andre integrinreseptorer binder også ligander som inneholder rgd-sekvensen. Molekylærbiologisk analyse av defekter I GPIIb-IIIa (omdøpt aIIbß3 i henhold til integrin nomenklatur) forårsaker Glanzmann trombasteni har gitt viktig informasjon knytte struktur til biogenese og funksjon (anmeldt Av Coller et al .182; Og I Kapittel 57). Mus som har mangel på β3, og som dermed mangler både aiibß3-og aVß3-reseptorer, har mange av De kliniske trekkene og laboratoriefunksjonene som er karakteristiske for Glanzmann-trombasteni.183 de er også beskyttet mot å utvikle trombose.184 disse musene gir viktig ny innsikt i rollene til avß 3 og / eller aiibß 3 i en rekke forskjellige fenomener, inkludert tumorangiogenese, sårheling, osteoklastbeinresorpsjon og aIIbß3-mediert signaltransduksjon.185-188 de gir også en utmerket modell for testing av genterapi Av Glanzmann trombastheni (Se Kapittel 71).189

utvikling av monoklonale antistoffer mot aIIbß3 og evnen til å analysere PASIENTENS DNA VIA PCR oversatt til direkte pasientfordel i form av nye metoder for bærerdeteksjon og fosterdiagnostikk hos familier Med Glanzmann trombasteni.176 190 – 193 videre førte forbedret forståelse av ligandbinding til aiibß 3 til utvikling av legemidler som hemmer aiibß 3-reseptoren (Se Kapittel 62). Sistnevnte, som inkluderer et kimært monoklonalt antistofffragment og lavmolekylære molekyler mønstret ETTER RGD og relaterte sekvenser, har vist seg effektivt og trygt for å forhindre iskemiske komplikasjoner av perkutan koronar inngrep og ustabil angina.194-198 disse stoffene representerer de første rasjonelt utformede antiplatelet terapiene og markerer dermed en viktig milepæl i å flytte fra serendipitet til målrettet stoffutvikling basert på en molekylær forståelse av blodplatefunksjonen. En annen av de monoklonale antistoffene mot aiibß 3 viste seg å være nyttig i studier av krystallstrukturen til aiibß 3, fordi det stabiliserte aiibß 3-hodekomplekset under rensing og krystallisering.199 den resulterende høyoppløselige strukturen har gitt detaljert informasjon om ligandbindingslommen, det strukturelle grunnlaget for spesifisiteten til lavmolekylære legemidler for aiibß 3, og de sannsynlige konformasjonsendringene knyttet til reseptoraktivering.199 Kartlegging av epitopen på β3 av det kimære monoklonale antistoffmedikamentet har også gitt verdifull innsikt i hvordan det forhindrer ligandbinding og hvordan det skiller seg fra de andre aiibß3-antagonistene.200