VI血餅収縮、Glanzmann血栓減少症、GPIIb-IIIa受容体、およびGPIIb-IIIa拮抗薬

血を流したことによって形成された血餅が数分から数時間以内に収縮するという観察は、おそらく古代にまで遡る。 1770年にフィブリノゲンを発見したヒューソンは、血塊の引き込みにおけるフィブリンの重要性を理解していたが、166年にハイエムは19世紀の血塊の引き込みにおける血小板の中心的な役割を担っていると信じられている。11最終的に、血餅収縮の研究は、血小板がトロンボステニン（”血餅の強さ”）と呼ばれる収縮タンパク質アクチンとミオシンを大量に含むことを1959年にBettex–GallandとLüscher167,168に これは、これらの”筋肉”タンパク質が非筋肉細胞から単離されたのは初めてであり、他の多くの非筋肉細胞における細胞運動におけるこれらのタンパク質の役割を理解するための深い意味を持つ発見であった。 最終的には、血小板中の非筋肉ミオシンIIA型の同定は、May–Hegglin異常およびFechtner、Sebastian、Epstein、Alport様症候群を含む常染色体優性巨大血小板障害のグループに寄与するこのタンパク質（MHY9）の遺伝子の変異の発見のための道を開いた（第57章参照）。 よりすぐに、しかし、血栓収縮への血小板の寄与の早期認識は、血小板の定性的および定量的障害の両方を診断し、血小板輸血療法を監視するために使28

したがって、1918年に、スイスの小児科医Glanzmannが出血性素因を有する患者のグループを研究し、それらが正常な血小板数を有するが、凝塊の収縮が不良であることを発見したとき、彼は障害血栓症（”弱い血小板”）と呼ばれた。Zuckerおよびcolleagues12、170およびCaenおよびcolleagues171が率いるグループによる169のそれに続く調査はADPおよびエピネフリンのような通常の血小板のアゴニストに応じて総計する無力としてGlanzmannのthrombastheniaの血小板の欠陥を定義した。 これらの患者で発見された血小板フィブリノーゲンの欠乏は、最終的には、フィブリノーゲンが架橋分子として作用して、フィブリノーゲンを表面に結合することによって血小板がin vitroで凝集することを認識することにつながった。172-176Glanzmann thrombastheniaの分子基盤はnurdenおよびCaen177によって導かれるグループおよびPhillipsおよびcolleagues178によって電気泳動の移動度に基づいてGPIIbおよびGPIIIaと名づけられる二つの表面糖蛋白質の異常を示した開拓の調査で明らかにされました。 多くの優れた研究室によって行われた追加の研究は、これら二つの糖タンパク質がフィブリノーゲンとアルギニン–グリシン–アスパラギン酸（Rgd）配列を含むvon Willebrand因子を含む他の多くの接着性糖タンパク質の受容体として機能する複合体を形成することを示した（第8章参照）。172-175さらに、多くの異なる受容体のクローニングとシーケンシングが進むにつれて、GPIIb-IIIa受容体は、ショウジョウバエに進化に戻って拡張し、細胞接着と凝集だけでなく、タンパク質の輸送と双方向シグナリングに関与しているインテグリンと呼ばれる受容体の大規模なファミリーのメンバーであることが明らかになった（第17章参照）。179-181いくつかの他のインテグリン受容体はまた、RGD配列を含むリガンドに結合する。 Glanzmann血栓症を引き起こすGPIIb-IIIa（インテグリン命名法に従ってaiib β3と改名）の欠陥の分子生物学的分析は、構造を生物発生および機能にリンクする重要な情報を提供している（Collerらによってレビューされている。および第５ ７章に記載されている）。 Β3が欠損し、したがってaiib β3とav β3受容体の両方を欠いているマウスは、Glanzmann血栓減少症の特徴的な臨床および実験室の特徴の多くを持っています。183彼らはまた、血栓症の発症から保護されています。これらのマウスは、腫瘍血管新生、創傷治癒、破骨細胞骨吸収、およびaiib β3を介したシグナル伝達を含む様々な異なる現象におけるav β3および/またはaiib β3の役割に重要な新しい洞察を提供しています。185-188それらはまたGlanzmannのthrombastheniaの遺伝子療法をテストするために優秀なモデルを提供する(第71章を見なさい)。189

Aiib β3に対するモノクローナル抗体の開発とPcrを介して患者のDNAを分析する能力は、Glanzmann血栓症の家族におけるキャリア検出と出生前診断のための新176,190–193さらに、aiib β3へのリガンド結合の理解の改善は、aiib β3受容体を阻害する薬物の開発につながった（第62章参照）。 後者は，キメラモノクローナル抗体断片とＲＧＤおよび関連配列の後にパターン化された低分子量分子を含み，経皮的冠動脈介入および不安定狭心症の虚血合併症の予防に有効で安全であることが証明されている。194-198これらの薬剤は最初の合理的に設計されていたantiplatelet療法を表し、こうして血小板機能の分子理解に基づいてserendipityから意図的な薬剤開発に動くことの重 Aiib β3に対するモノクローナル抗体のもう一つは、精製および結晶化中にaiib β3ヘッドピース複合体を安定化させるため、aiib β3の結晶構造の研究に有用であ199得られた高分解能構造は、リガンド結合ポケット、aiib β3のための低分子量薬の特異性の構造的基礎、および受容体活性化に関連する可能性の高い配座変化に関する詳細な情報を提供している。199キメラモノクローナル抗体薬のβ3上のエピトープをマッピングすることはまた、それがリガンド結合を防止する方法と、それが他のaiib β3アンタゴニスト薬とどのように異なるかについての貴重な洞察を提供している。200