Alpha-1-Adrenozeptor-Aktivierung

α1-Adrenozeptoren sind weit verbreitet und werden entweder durch Noradrenalin aktiviert, das aus sympathischen Nervenenden freigesetzt wird, oder durch Adrenalin, das aus dem Nebennierenmark freigesetzt wird. Die Rezeptoraktivierung vermittelt eine Vielzahl von Funktionen, einschließlich Kontraktion der glatten Muskulatur, Herzstimulation, Zellproliferation / Apoptose und Aktivierung der hepatischen Glukoneogenese und Glykogenolyse. α1-Adrenozeptoren sind auch innerhalb des ZNS weit verbreitet, wo ihre Aktivierung im Allgemeinen zu einer Depolarisation und einer erhöhten neuronalen Feuerrate führt. Die meisten peripheren Wirkungen von α1-Adrenozeptoren werden durch Phosphatidylinositolumsatz vermittelt, während es Hinweise auf eine Aktivierung der Adenylylcyclase innerhalb des ZNS gibt.

Subtypen

Drei verschiedene α1-Adrenozeptorproteine wurden kloniert; nach einiger Verwirrung in der Nomenklatur wurde nun festgestellt, dass diese drei rekombinanten α1-Adrenozeptoren, die als a1a, a1b und a1d bezeichnet werden, den pharmakologisch definierten a1a-, a1b- und a1d-Adrenozeptoren in nativen Geweben entsprechen. Es wurden mehrere Slice-Varianten des a1a-Adrenozeptors identifiziert; Sie scheinen jedoch identische pharmakologische Eigenschaften zu haben. Der α1-Adrenozeptor, der die Kontraktion mehrerer vaskulärer und urogenitaler Gewebe vermittelt, unterscheidet sich in der Pharmakologie von den anderen 3 Subtypen und wurde als a1I-Adrenozeptor bezeichnet. Dieser Rezeptor wurde nicht kloniert; Es scheint nun, dass der A1I-Adrenozeptor einen diskreten Affinitätszustand des a1a-Adrenozeptors darstellt.

Selektive Expression

Die subzelluläre Lokalisation exprimierter rekombinanter α1-Adrenozeptoren kann subtypabhängig sein. Chlorethylclonidin, das üblicherweise als selektiver a1b-Antagonist für die Rezeptor-Subklassifizierung verwendet wird, kann in der Lage sein, alle α1-Adrenozeptoren mit seiner offensichtlichen Selektivität für a1b gegenüber a1a-Adrenozeptoren zumindest in Zellen, die rekombinante Rezeptoren exprimieren, aufgrund der Zugänglichkeit nur für den a1b-Rezeptor zu alkylieren. Es gibt Hinweise darauf, dass es möglich sein könnte, Peptide zu entwerfen, die selektiv α1-Adrenozeptor-Subtypen antagonisieren können.

Vermittelte Antwort

In den meisten Fällen ist der jeweilige Subtyp, der an einer α1-Adrenozeptor-vermittelten Antwort beteiligt ist, noch nicht definiert. Dies ist zum Teil auf den Mangel an subtypselektiven Antagonisten zurückzuführen, die für die In-vivo-Bewertung geeignet sind. Abhängig von der Spezies und / oder dem Gefäßbett kann jeder α1-Adrenozeptor-Subtyp zur Gefäßkontraktion beitragen. Zum Beispiel wird die Kontraktion der Rattenkaudalarterie durch den a1a-Adrezeptor, die Hundeaorta durch den a1b und die Rattenaorta durch den a1d-Adrenozeptor vermittelt. Die Reaktion auf α1-Adrenozeptorstimulation in vielen Hunden und menschlichen Gefäßen hat eine a1I-Pharmakologie. Knockout von entweder a1a, a1b oder a1d Adrenozeptor dämpft signifikant die Pressor-Reaktion auf α1-Adrenozeptor-Aktivierung in der Maus. Die Kontraktion der glatten Prostata- und Harnröhrenmuskulatur scheint durch den a1i-Adrenozeptor vermittelt zu werden. α1-Adrenozeptor-Antagonisten mit selektiver Affinität zu a1a- und a1I-Adrenozeptoren sowie Antagonisten mit Affinität zu a1a- und a1d-Adrenozeptoren wurden klinisch zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie untersucht. Es scheint jedoch, dass diese Arzneimittel den nicht-Subtyp-selektiven α1-Adrenozeptor-Antagonisten, die sich für diese Indikation als wirksam erwiesen haben, nicht überlegen sind.