Alfa 1 Adrenoseptor Aktivering

α1-Adrenoseptorer distribueres bredt og aktiveres enten av noradrenalin frigjort fra sympatiske nerveterminaler eller av adrenalin frigjort fra binyremargen. Reseptoraktivering medierer en rekke funksjoner, inkludert sammentrekning av glatt muskulatur, hjertestimulering,celleproliferasjon / apoptose og aktivering av hepatisk glukoneogenese og glykogenolyse. α 1-Adrenoceptorer er også utbredt i CNS, hvor deres aktivering generelt resulterer i depolarisering og økt neuronal avfyringshastighet. De fleste perifere virkninger av α 1-adrenoceptorer medieres gjennom fosfatidylinositolomsetning, mens det er tegn på aktivering av adenylylcyklase i CNS.

Subtyper

Tre distinkte ④1-adrenoceptor proteiner har blitt klonet; etter en viss forvirring i nomenklaturen er det nå fastslått at disse tre rekombinante α 1-adrenoceptorer, betegnet som a1a, a1b og a1d, samsvarer med de farmakologisk definerte a1a -, a1b-og a1d-adrenoceptorene i innfødt vev. Flere slice varianter av a1a adrenoceptor har blitt identifisert, men de synes å ha identiske farmakologiske egenskaper. Den α 1-adrenoceptor som medierer sammentrekning av flere vaskulære og urogenitale vev har distinkt farmakologi fra de andre 3 subtyper, og har blitt betegnet som a1i adrenoceptor. Denne reseptoren har ikke blitt klonet; det ser nå ut til at a1i adrenoceptoren representerer en diskret affinitetstilstand av a1a adrenoceptoren.

Selektivt Uttrykk

den subcellulære plasseringen av uttrykte rekombinante α 1-adrenoceptorer kan være avhengig av subtype. Kloretylklonidin, som vanligvis brukes som en selektiv a1b-antagonist for reseptorunderklassifisering, kan være i stand til å alkylere alle α 1-adrenoceptorer, med tilsynelatende selektivitet for a1b versus a1a adrenoceptorer, i det minste i celler som uttrykker rekombinante reseptorer, på grunn av tilgjengelighet bare til a1b-reseptoren. Bevis viser at det kan være mulig å designe peptider som selektivt kan motvirke α 1-adrenoceptor subtyper.

Mediert Respons

i de fleste tilfeller er den spesielle subtypen involvert i en α 1-adrenoceptormediert respons ennå ikke definert. Dette skyldes delvis mangelen på subtype selektive antagonister egnet for in vivo evaluering. Avhengig av art og/eller vaskulær seng, kan hver α 1-adrenoceptor subtype bidra til vaskulær sammentrekning. For eksempel er sammentrekning av rotteens kaudale arterie mediert av a1a adreceptor, canine aorta av a1b og rotte aorta av a1d adrenoceptor. Responsen på ③1-adrenoceptor stimulering i mange hunde-og menneskekar har a1i farmakologi. Knockout av enten a1a, a1b eller a1d adrenoseptor demper signifikant trykkresponsen på α 1-adrenoseptor aktivering i musen. Sammentrekning av glatt muskulatur i prostata og urinrør synes å være mediert av a1i adrenoseptoren. α 1-Adrenoseptorantagonister som har selektiv affinitet for a1a-og a1I-adrenoseptorer, samt antagonister som har affinitet for både a1a – og a1d-adrenoseptorer, har blitt evaluert klinisk for behandling av benign prostatahyperplasi. Det ser imidlertid ut til at disse legemidlene ikke er bedre enn selektive ikke-subtype-adrenerge adrenerge antagonister, som har vist seg å være effektive for denne indikasjonen.