Blutgerinnselretraktion, Glanzmann-Thrombasthenie, GPIIb-IIIa-Rezeptor und GPIIb-IIIa-Antagonisten

Die Beobachtung, dass durch vergossenes Blut gebildete Gerinnsel innerhalb von Minuten bis Stunden zurückgezogen werden, reicht wahrscheinlich bis in die Antike zurück. Hewson, der 1770 Fibrinogen entdeckte, verstand die Bedeutung von Fibrin bei der Gerinnselretraktion,166 Hayem wird jedoch zugeschrieben, dass er den Blutplättchen bei der Gerinnselretraktion im 19.11 Schließlich führten Studien zur Gerinnselretraktion zur Entdeckung durch Bettex–Galland und Lüscher167,168 im Jahr 1959, dass Thrombozyten große Mengen der kontraktilen Proteine Aktin und Myosin enthalten, die sie als Thrombosthenin („die Stärke des Gerinnsels“) bezeichneten. Dies war das erste Mal, dass diese „Muskel“ -Proteine aus einer Nichtmuskelzelle isoliert wurden, eine Entdeckung mit tiefgreifenden Auswirkungen auf das Verständnis der Rolle dieser Proteine bei der Zellmotilität in vielen anderen Nichtmuskelzellen. Letztendlich ebnete die Identifizierung von nichtmuskulärem Myosin Typ IIA in Thrombozyten den Weg für die Entdeckung von Mutationen im Gen für dieses Protein (MHY9), die zu einer Gruppe autosomal dominanter Riesenplättchenstörungen beitragen, einschließlich der May–Hegglin–Anomalie und der Fechtner-, Sebastian-, Epstein- und Alport-ähnlichen Syndrome (siehe Kapitel 57). Die frühzeitige Erkennung des Beitrags von Blutplättchen zur Gerinnselretraktion lieferte jedoch einen Blutplättchenfunktionstest, mit dem sowohl qualitative als auch quantitative Störungen von Blutplättchen diagnostiziert und die Blutplättchentransfusionstherapie überwacht werden konnten.28

Als der Schweizer Kinderarzt Glanzmann 1918 eine Gruppe von Patienten mit Blutungsdiathese untersuchte und feststellte, dass sie normale Thrombozytenzahlen, aber eine schlechte Gerinnselretraktion aufwiesen, bezeichnete er die Störung als Thrombasthenie („schwache Thrombozyten“).169 Nachfolgende Studien von Gruppen unter der Leitung von Zucker und Kollegen12,170 und Caen und Kollegen171 definierten den Thrombozytendefekt bei Glanzmann-Thrombasthenie als Unfähigkeit, als Reaktion auf die üblichen Thrombozytenagonisten wie ADP und Adrenalin zu aggregieren. Der bei diesen Patienten festgestellte Mangel an Thrombozytenfibrinogen führte letztendlich zu der Erkenntnis, dass Thrombozyten in vitro aggregieren, indem sie Fibrinogen an ihre Oberfläche binden, wobei das Fibrinogen als Brückenmolekül wirkt.172-176 Die molekularen Grundlagen der Glanzmann-Thrombasthenie wurden in bahnbrechenden Studien von Gruppen unter der Leitung von Nurden und Caen177 sowie von Phillips und kollegen178 aufgedeckt, die Anomalien in zwei Oberflächenglykoproteinen namens GPIIb und GPIIIa aufgrund ihrer elektrophoretischen Mobilität zeigten. Zusätzliche Studien, die von vielen herausragenden Laboratorien durchgeführt wurden, zeigten, dass diese beiden Glykoproteine einen Komplex bilden, der als Rezeptor für Fibrinogen und für eine Reihe anderer adhäsiver Glykoproteine, einschließlich des von Willebrand–Faktors, die Arginin–Glycin-Asparaginsäure (RGD) -Sequenzen enthalten, fungiert (siehe Kapitel 8).172-175 Darüber hinaus wurde im Verlauf der Klonierung und Sequenzierung vieler verschiedener Rezeptoren deutlich, dass der GPIIb-IIIa-Rezeptor zu einer großen Familie von Rezeptoren gehört, die als Integrine bezeichnet werden und in der Evolution bis zur Drosophila zurückreichen und an der Zelladhäsion und -aggregation sowie am Proteinhandel und der bidirektionalen Signalübertragung beteiligt sind (siehe Kapitel 17).179-181 Mehrere andere Integrin-Rezeptoren binden auch Liganden, die die RGD-Sequenz enthalten. Molekularbiologische Analysen der Defekte in GPIIb-IIIa (nach Integrin-Nomenklatur in aIIbß3 umbenannt), die Glanzmann-Thrombasthenie verursachen, haben wichtige Informationen geliefert, die Struktur mit Biogenese und Funktion verknüpfen (überprüft von Coller et al.182; und in Kapitel 57). Mäuse, denen β3 fehlt und denen daher sowohl aIIbß3- als auch aVß3-Rezeptoren fehlen, weisen viele der für die Glanzmann-Thrombasthenie charakteristischen klinischen und Labormerkmale auf.183 Sie sind auch vor der Entwicklung von Thrombosen geschützt.184 Diese Mäuse liefern wichtige neue Einblicke in die Rolle von aVß3 und / oder aIIbß3 bei einer Vielzahl verschiedener Phänomene, einschließlich Tumorangiogenese, Wundheilung, Osteoklastenknochenresorption und aIIbß3-vermittelter Signaltransduktion.185-188 bieten sie auch ein hervorragendes Modell für die Gentherapie der Glanzmann-Thrombasthenie (siehe Kapitel 71).189

Die Entwicklung monoklonaler Antikörper gegen aIIbß3 und die Fähigkeit zur Analyse von Patienten-DNA mittels PCR führten zu einem direkten Patientennutzen in Form neuer Methoden zur Trägererkennung und Pränataldiagnostik in Familien mit Glanzmann-Thrombasthenie.176,190-193 Darüber hinaus führte ein verbessertes Verständnis der Ligandenbindung an aIIbß3 zur Entwicklung von Arzneimitteln, die den aIIbß3-Rezeptor hemmen (siehe Kapitel 62). Letzteres, das ein chimäres monoklonales Antikörperfragment und Moleküle mit niedrigem Molekulargewicht enthält, die nach RGD und verwandten Sequenzen strukturiert sind, hat sich bei der Vorbeugung von ischämischen Komplikationen bei perkutanen Koronarinterventionen und instabiler Angina als wirksam und sicher erwiesen.194-198 Diese Medikamente stellen die ersten rational konzipierten Thrombozytenaggregationshemmer dar und markieren damit einen wichtigen Meilenstein auf dem Weg von Serendipity zu einer zielgerichteten Medikamentenentwicklung, die auf einem molekularen Verständnis der Thrombozytenfunktion basiert. Ein anderer der monoklonalen Antikörper gegen aIIbß3 erwies sich bei Untersuchungen der Kristallstruktur von aIIbß3 als nützlich, da er den aIIbß3-Kopfstückkomplex während der Reinigung und Kristallisation stabilisierte.199 Die resultierende hochauflösende Struktur hat detaillierte Informationen über die Ligandenbindungstasche, die strukturelle Grundlage der Spezifität der niedermolekularen Arzneimittel für aIIbß3 und die wahrscheinlichen Konformationsänderungen im Zusammenhang mit der Rezeptoraktivierung geliefert.199 Die Kartierung des Epitops auf β3 des chimären monoklonalen Antikörpers hat auch wertvolle Erkenntnisse darüber geliefert, wie es die Ligandenbindung verhindert und wie es sich von den anderen aIIbß3-Antagonisten unterscheidet.200