La activación de los receptores adrenérgicos Alfa 1

Los receptores adrenérgicos α1 están ampliamente distribuidos y se activan ya sea por norepinefrina liberada de las terminales nerviosas simpáticas o por epinefrina liberada de la médula suprarrenal. La activación del receptor media una variedad de funciones, incluyendo la contracción del músculo liso, la estimulación cardíaca, la proliferación/apoptosis celular y la activación de la gluconeogénesis hepática y la glucogenólisis. los adrenoceptores α1 también están ampliamente distribuidos dentro del SNC, donde su activación generalmente resulta en despolarización y aumento de la velocidad de disparo neuronal. La mayoría de las acciones periféricas de los receptores adrenérgicos α1 están mediadas por el recambio de fosfatidilinositol, mientras que hay evidencia de la activación de la adenilil ciclasa en el SNC.

Subtipos

Tres distintos a1-adrenérgicos proteínas han sido clonados; después de cierta confusión en la nomenclatura, ahora se ha establecido que estos tres adrenoceptores α1 recombinantes, designados como a1a, a1b y a1d, corresponden a los adrenoceptores a1a, a1b y a1d definidos farmacológicamente en tejidos nativos. Se han identificado múltiples variantes de corte del adrenoceptor a1a; sin embargo, parecen tener características farmacológicas idénticas. El receptor adrenérgico α1 mediador de la contracción de varios tejidos vasculares y urogenitales tiene una farmacología distinta de los otros 3 subtipos, y ha sido designado como receptor adrenérgico a1I. Este receptor no ha sido clonado; ahora parece que el receptor adrenérgico a1I representa un estado de afinidad discreto del receptor adrenérgico a1a.

Expresión selectiva

La localización subcelular de los receptores adrenérgicos α1 recombinantes expresados puede depender de subtipos. La cloroetilclonidina, comúnmente utilizada como antagonista selectivo de a1b para la subclasificación de receptores, puede ser capaz de alquilar todos los receptores adrenérgicos α1, con su aparente selectividad para los receptores adrenérgicos a1b versus a1a, al menos en células que expresan receptores recombinantes, debido a la accesibilidad solo al receptor a1b. La evidencia muestra que puede ser posible diseñar péptidos que puedan antagonizar selectivamente subtipos de receptores adrenérgicos α1.

Respuesta mediada

En la mayoría de los casos, el subtipo particular involucrado en una respuesta mediada por los receptores adrenérgicos α1 aún no se ha definido. Esto se debe en parte a la falta de antagonistas selectivos de subtipos adecuados para la evaluación in vivo. Dependiendo de la especie y/o del lecho vascular, cada subtipo de receptor adrenérgico α1 puede contribuir a la contracción vascular. Por ejemplo, la contracción de la arteria caudal de rata está mediada por el adreceptor a1a, la aorta canina por el a1b y la aorta de rata por el adrenoceptor a1d. La respuesta a la estimulación de los receptores adrenérgicos α1 en muchos vasos caninos y humanos tiene farmacología a1I. El nocaut de los receptores adrenérgicos a1a, a1b o a1d atenúa significativamente la respuesta presora a la activación de los receptores adrenérgicos α1 en el ratón. La contracción del músculo liso prostático y uretral parece estar mediada por el receptor adrenérgico a1I. los antagonistas de los receptores adrenérgicos α1 con afinidad selectiva por los receptores adrenérgicos a1a y a1I, así como los antagonistas con afinidad por los receptores adrenérgicos a1a y a1d, se han evaluado clínicamente para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. Sin embargo, parece que estos fármacos no son superiores a los antagonistas selectivos de los receptores adrenérgicos α1 no subtipos, que han demostrado ser eficaces para esta indicación.