Retracción de Coágulos VI, Trombastenia de Glanzmann, Receptor GPIIb-IIIa y Antagonistas GPIIb-IIIa

La observación de que los coágulos formados por sangre derramada experimentan retracción en cuestión de minutos a horas probablemente se remonta a la antigüedad. Hewson, que descubrió el fibrinógeno en 1770,entendió la importancia de la fibrina en la retracción de coágulos, 166 pero a Hayem se le atribuye un papel central a las plaquetas en la retracción de coágulos en el siglo XIX.11 En última instancia,los estudios de retracción de coágulos resultaron en el descubrimiento por Bettex–Galland y Lüscher167, 168 en 1959 de que las plaquetas contienen grandes cantidades de proteínas contráctiles actina y miosina, a las que denominaron trombostenina («la fuerza del coágulo»). Esta fue la primera vez que estas proteínas «musculares» se aislaron de una célula no muscular, un descubrimiento con profundas implicaciones para comprender el papel de estas proteínas en la motilidad celular en muchas otras células no musculares. En última instancia, la identificación de miosina tipo IIA no muscular en las plaquetas allanó el camino para el descubrimiento de mutaciones en el gen de esta proteína (MHY9) como contribución a un grupo de trastornos de plaquetas gigantes autosómicos dominantes, que incluyen la anomalía de May–Hegglin y los síndromes similares a Fechtner, Sebastian, Epstein y Alport (ver Capítulo 57). Sin embargo, de forma más inmediata, el reconocimiento temprano de la contribución de las plaquetas a la retracción de coágulos proporcionó un análisis de la función plaquetaria que podría usarse para diagnosticar trastornos cualitativos y cuantitativos de las plaquetas y para monitorear la terapia de transfusión de plaquetas.28

Así, en 1918, cuando el pediatra suizo Glanzmann estudió a un grupo de pacientes con diátesis sangrante y descubrió que tenían recuentos de plaquetas normales pero una retracción deficiente de los coágulos, denominó trombastenia al trastorno («plaquetas débiles»).169 Estudios posteriores por grupos liderados por Zucker y colaboraciones12, 170 y Caen y colaboraciones171 definieron el defecto plaquetario en la trombastenia de Glanzmann como la incapacidad de agregarse en respuesta a los agonistas plaquetarios habituales, como ADP y epinefrina. La deficiencia de fibrinógeno plaquetario encontrada en estos pacientes llevó finalmente al reconocimiento de que las plaquetas se agregan in vitro al unirse al fibrinógeno a su superficie, con el fibrinógeno actuando como una molécula puente.172-176 La base molecular de la trombastenia de Glanzmann se reveló en estudios pioneros realizados por grupos liderados por Nurden y Caen177 y por Phillips y colleagues178 que demostraron anomalías en dos glicoproteínas de superficie denominadas GPIIb y GPIIIa en función de su movilidad electroforética. Estudios adicionales realizados por muchos laboratorios destacados demostraron que estas dos glicoproteínas forman un complejo que actúa como receptor del fibrinógeno y de otras glicoproteínas adhesivas, incluido el factor de von Willebrand, que contienen secuencias de arginina, glicina y ácido aspártico (RGD) (véase el capítulo 8).172-175 Además, a medida que avanzaba la clonación y secuenciación de muchos receptores diferentes, se hizo evidente que el receptor GPIIb-IIIa es un miembro de una gran familia de receptores denominados integrinas que se remontan en evolución a Drosophila y están involucrados en la adhesión y agregación celular, así como en el tráfico de proteínas y la señalización bidireccional (ver Capítulo 17).179-181 Varios otros receptores de integrinas también se unen a ligandos que contienen la secuencia RGD. El análisis biológico molecular de los defectos en GPIIb-IIIa (renombrado aIIbß3 según la nomenclatura de la integrina) que causan trombastenia de Glanzmann ha proporcionado información importante que vincula la estructura con la biogénesis y la función (revisado por Coller et al.182; y en el capítulo 57). Los ratones deficientes en β3, y por lo tanto carentes de receptores aIIbß3 y aVß3, tienen muchas de las características clínicas y de laboratorio características de la trombastenia de Glanzmann.183 También están protegidos del desarrollo de trombosis.184 Estos ratones están proporcionando nuevos conocimientos importantes sobre las funciones de aVß3 y / o aIIbß3 en una variedad de fenómenos diferentes, incluida la angiogénesis tumoral, la cicatrización de heridas, la reabsorción ósea de osteoclastos y la transducción de señales mediada por aIIbß3.185-188 También proporcionan un modelo excelente para probar la terapia génica de la trombastenia de Glanzmann (véase el capítulo 71).

El desarrollo de anticuerpos monoclonales contra el aIIbß3 y la capacidad de analizar el ADN del paciente mediante PCR se tradujeron en beneficios directos para el paciente en forma de nuevos métodos para la detección de portadores y el diagnóstico prenatal en familias con trombastenia de Glanzmann.176,190-193 Además, una mejor comprensión de la unión del ligando al aIIbß3 condujo al desarrollo de fármacos que inhiben el receptor del aIIbß3 (ver Capítulo 62). Este último, que incluye un fragmento de anticuerpo monoclonal quimérico y moléculas de bajo peso molecular modeladas según la DGR y secuencias relacionadas, ha demostrado ser eficaz y seguro en la prevención de complicaciones isquémicas de intervenciones coronarias percutáneas y angina inestable.194-198 Estos fármacos representan las primeras terapias antiagregantes plaquetarias diseñadas racionalmente y, por lo tanto, marcan un hito importante en el paso de la casualidad al desarrollo de fármacos con un propósito basado en una comprensión molecular de la función plaquetaria. Otro de los anticuerpos monoclonales contra el aIIbß3 demostró ser útil en estudios de la estructura cristalina del aIIbß3, porque estabilizó el complejo de la cabeza del aIIbß3 durante la purificación y cristalización.199 La estructura de alta resolución resultante ha proporcionado información detallada sobre el bolsillo de unión del ligando, la base estructural de la especificidad de los fármacos de bajo peso molecular para el aIIbß3 y los probables cambios conformacionales asociados con la activación del receptor.199 El mapeo del epítopo en β3 del fármaco anticuerpo monoclonal quimérico también ha proporcionado información valiosa sobre cómo previene la unión del ligando y cómo se diferencia de los otros fármacos antagonistas del aIIbß3.200