Activation des récepteurs adrénergiques Alpha 1

Les récepteurs adrénergiques α1 sont largement distribués et sont activés soit par la noradrénaline libérée par les terminaisons nerveuses sympathiques, soit par l’épinéphrine libérée par la médullosurrénale. L’activation des récepteurs médie une variété de fonctions, y compris la contraction du muscle lisse, la stimulation cardiaque, la prolifération cellulaire / apoptose et l’activation de la gluconéogenèse hépatique et de la glycogénolyse. les récepteurs α1-adrénergiques sont également largement distribués dans le SNC, où leur activation entraîne généralement une dépolarisation et une augmentation du taux de déclenchement neuronal. La plupart des actions périphériques des α1-adrénocepteurs sont médiées par le renouvellement du phosphatidylinositol, alors qu’il existe des preuves d’activation de l’adénylyl cyclase dans le SNC.

Sous-types

Trois protéines α1-adrénergiques distinctes ont été clonées; après une certaine confusion dans la nomenclature, il est maintenant établi que ces trois récepteurs α1-adrénergiques recombinants, désignés a1a, a1b et a1d correspondent aux récepteurs adrénergiques a1a, a1b et a1d définis pharmacologiquement dans les tissus natifs. Plusieurs variantes en tranches de l’adrénocepteur a1a ont été identifiées; cependant, elles semblent avoir des caractéristiques pharmacologiques identiques. La contraction médiatrice α1-adrénergique de plusieurs tissus vasculaires et urogénitaux a une pharmacologie distincte des 3 autres sous-types et a été désignée sous le nom d’adrénergique a1I. Ce récepteur n’a pas été cloné ; il apparaît maintenant que l’adrénocepteur a1I représente un état d’affinité discrète de l’adrénocepteur a1a.

Expression sélective

La localisation subcellulaire des récepteurs α1-adrénergiques recombinants exprimés peut être dépendante du sous-type. La chloroéthylclonidine, couramment utilisée comme antagoniste sélectif de l’a1b pour la sous-classification des récepteurs, peut être capable d’alkyler tous les récepteurs α1-adrénergiques, avec sa sélectivité apparente pour les récepteurs a1b par rapport aux récepteurs a1a, au moins dans les cellules exprimant des récepteurs recombinants, en raison de l’accessibilité uniquement au récepteur a1b. Les preuves montrent qu’il peut être possible de concevoir des peptides capables d’antagoniser sélectivement les sous-types α1-adrénergiques.

Réponse médiée

Dans la plupart des cas, le sous-type particulier impliqué dans une réponse médiée par les adrénocepteurs α1 n’a pas encore été défini. Cela est dû en partie à l’absence d’antagonistes sélectifs de sous-types adaptés à l’évaluation in vivo. Selon l’espèce et / ou le lit vasculaire, chaque sous-type α1-adrénergique peut contribuer à la contraction vasculaire. Par exemple, la contraction de l’artère caudale du rat est médiée par l’adrécepteur a1a, l’aorte canine par l’a1b et l’aorte de rat par l’adrénocepteur a1d. La réponse à la stimulation α1-adrénergique dans de nombreux vaisseaux canins et humains a une pharmacologie a1I. Le ko de l’adrénocepteur a1a, a1b ou a1d atténue de manière significative la réponse du presseur à l’activation de l’adrénocepteur α1 chez la souris. La contraction du muscle lisse prostatique et urétral semble être médiée par l’adrénocepteur a1I. des antagonistes α1-adrénergiques ayant une affinité sélective pour les adrénocepteurs a1a et a1I, ainsi que des antagonistes ayant une affinité pour les adrénocepteurs a1a et a1d, ont été évalués cliniquement pour le traitement de l’hyperplasie bénigne de la prostate. Cependant, il semble que ces médicaments ne soient pas supérieurs aux antagonistes sélectifs α1-adrénergiques non de sous-type, qui se sont avérés efficaces pour cette indication.