Rétraction des caillots VI, Thrombasthénie de Glanzmann, Récepteur GPIIb-IIIa et antagonistes de GPIIb-IIIa

L’observation selon laquelle les caillots formés par le sang versé subissent une rétraction en quelques minutes à quelques heures remonte probablement à l’Antiquité. Hewson, qui a découvert le fibrinogène en 1770, a compris l’importance de la fibrine dans la rétraction des caillots 166, mais on attribue à Hayem un rôle central aux plaquettes dans la rétraction des caillots au 19e siècle.11 En fin de compte, des études sur la rétraction des caillots ont abouti à la découverte par Bettex–Galland et Lüscher167,168 en 1959 que les plaquettes contiennent de grandes quantités des protéines contractiles actine et myosine, qu’elles ont appelées thrombosthénine (« la force du caillot”). C’était la première fois que ces protéines « musculaires” étaient isolées d’une cellule non musculaire, une découverte aux implications profondes pour la compréhension du rôle de ces protéines dans la motilité cellulaire dans de nombreuses autres cellules non musculaires. En fin de compte, l’identification de la myosine non musculaire de type IIA dans les plaquettes a ouvert la voie à la découverte de mutations dans le gène de cette protéine (MHY9) comme contribuant à un groupe de troubles plaquettaires géants autosomiques dominants, y compris l’anomalie de May–Hegglin et les syndromes de type Fechtner, Sebastian, Epstein et Alport (voir Chapitre 57). Plus immédiatement, cependant, la reconnaissance précoce de la contribution des plaquettes à la rétraction des caillots a fourni un test de la fonction plaquettaire qui pourrait être utilisé pour diagnostiquer des troubles plaquettaires qualitatifs et quantitatifs et pour surveiller la thérapie par transfusion plaquettaire.28

Ainsi, en 1918, lorsque le pédiatre suisse Glanzmann étudia un groupe de patients présentant une diathèse hémorragique et constata qu’ils avaient une numération plaquettaire normale mais une faible rétraction des caillots, il appela le trouble thrombasthénie (« plaquettes faibles”).169 Des études ultérieures menées par des groupes dirigés par Zucker et ses collègues 12,170 et Caen et ses collègues 171 ont défini le défaut plaquettaire dans la thrombasthénie de Glanzmann comme une incapacité à s’agréger en réponse aux agonistes plaquettaires habituels tels que l’ADP et l’épinéphrine. Le déficit en fibrinogène plaquettaire constaté chez ces patients a finalement conduit à la reconnaissance que les plaquettes s’agrégent in vitro en liant le fibrinogène à leur surface, le fibrinogène agissant comme une molécule de pontage.172-176 La base moléculaire de la thrombasthénie de Glanzmann a été révélée dans des études pionnières menées par des groupes dirigés par Nurden et Caen177 et par Phillips et ses collègues178 qui ont démontré des anomalies dans deux glycoprotéines de surface appelées GPIIb et GPIIIa en fonction de leur mobilité électrophorétique. Des études supplémentaires effectuées par de nombreux laboratoires exceptionnels ont démontré que ces deux glycoprotéines forment un complexe qui agit comme récepteur du fibrinogène et d’un certain nombre d’autres glycoprotéines adhésives, y compris le facteur von Willebrand, qui contiennent des séquences arginine–glycine–acide aspartique (RGD) (voir chapitre 8).172-175 De plus, au fur et à mesure que le clonage et le séquençage de nombreux récepteurs différents progressaient, il est devenu évident que le récepteur GPIIb-IIIa fait partie d’une grande famille de récepteurs appelés intégrines qui remontent dans l’évolution jusqu’à la Drosophile et sont impliqués dans l’adhésion et l’agrégation cellulaires, ainsi que dans le trafic de protéines et la signalisation bidirectionnelle (voir chapitre 17).179-181 Plusieurs autres récepteurs de l’intégrine lient également des ligands contenant la séquence RGD. L’analyse biologique moléculaire des défauts de la GPIIb-IIIa (rebaptisée aIIbß3 selon la nomenclature des intégrines) à l’origine de la thrombasthénie de Glanzmann a fourni des informations importantes reliant la structure à la biogenèse et à la fonction (revue par Coller et al.182; et au chapitre 57). Les souris déficientes en β3, et donc dépourvues des récepteurs aIIbß3 et aVß3, présentent de nombreuses caractéristiques cliniques et de laboratoire caractéristiques de la thrombasthénie de Glanzmann.183 Ils sont également protégés contre le développement d’une thrombose.184 Ces souris fournissent de nouvelles informations importantes sur les rôles d’aVß3 et / ou d’aIIbß3 dans une variété de phénomènes différents, y compris l’angiogenèse tumorale, la cicatrisation des plaies, la résorption osseuse des ostéoclastes et la transduction du signal médiée par aIIbß3.185-188 Ils fournissent également un excellent modèle pour tester la thérapie génique de la thrombasthénie de Glanzmann (voir chapitre 71).189

Le développement d’anticorps monoclonaux contre aIIbß3 et la capacité d’analyser l’ADN du patient par PCR se sont traduits par un bénéfice direct pour le patient sous la forme de nouvelles méthodes de détection des porteurs et de diagnostic prénatal dans les familles atteintes de thrombasthénie de Glanzmann.176,190-193 De plus, une meilleure compréhension de la liaison du ligand à aIIbß3 a conduit au développement de médicaments inhibant le récepteur aIIbß3 (voir Chapitre 62). Ces derniers, qui comprennent un fragment d’anticorps monoclonal chimérique et des molécules de faible poids moléculaire modelées d’après RGD et des séquences associées, se sont révélés efficaces et sûrs dans la prévention des complications ischémiques des interventions coronariennes percutanées et de l’angor instable.194-198 Ces médicaments représentent les premières thérapies antiplaquettaires conçues de manière rationnelle et marquent ainsi une étape importante dans le passage de la sérendipité au développement de médicaments ciblés basés sur une compréhension moléculaire de la fonction plaquettaire. Un autre des anticorps monoclonaux contre aIIbß3 s’est avéré utile dans les études de la structure cristalline d’aIIbß3, car il a stabilisé le complexe de la tête aIIbß3 pendant la purification et la cristallisation.199 La structure à haute résolution obtenue a fourni des informations détaillées sur la poche de liaison des ligands, la base structurelle de la spécificité des médicaments de faible poids moléculaire pour aIIbß3 et les changements conformationnels probables associés à l’activation des récepteurs.199 La cartographie de l’épitope sur β3 du médicament anticorps monoclonal chimérique a également fourni des informations précieuses sur la façon dont il empêche la liaison au ligand et en quoi il diffère des autres médicaments antagonistes de l’aIIbß3.200