Articles

generációs tetramicin B származék javított farmakológiai tulajdonság alapján útvonal mérnöki

polién antibiotikumok, beleértve az amfotericin, nystatin, pimaricin, és tetramicin, fontos gombaellenes szerek. A poliének gyártásának növelése, valamint a bioszintetikus úton alapuló továbbfejlesztett analógok generálása széles körű aggodalmat keltett az alkalmazási kutatásokban. Itt a tetramicin és a nystatin, mindkettő Acil-CoA prekurzorainak nagy részét a Streptomyces hygrospinosus var termeli. beijingensis CGMCC 4.1123. Így az intracelluláris malonyl-CoA nem bizonyult elegendőnek a tetramicin pkss (polyketide synthases) kiterjesztéséhez kvantitatív elemzéssel ebben a vad típusú törzsben. A probléma megkerülése és a tetramicin titer növelése érdekében megszakadt a nystatin Acil-CoA versengő bioszintetikus gén klasztere (BGC), valamint az S malonyl-CoA bioszintetikus génjei. a coelicolor M145 a nys-zavar mutáns törzsébe (SY02) integrálódott és túlexpresszálódott. Sőt, annak érdekében, hogy kifejezetten felhalmozódnak tetramycin B A, két példányban tetrK egy példányát tetrF vezettek be, ami felemelő tetramycin B fermentration titer által 122%, hogy 865 ± 8 mg/L, mint a vad típus. Ebben az optimalizált törzsben egy új tetramicin-származékot, 12-dekarboxi-12-metil-tetramicin B-t hoztak létre 371 ± 26 mg/L titerrel egy P450 monooxigenáz gén tetrG inaktiválásával. A tetramicin B-hez képest az új vegyület nagyobb gombaellenes hatást mutatott a Saccharomyces cerevisiae és a Rhodotorula glutinis ellen, de alacsonyabb hemolitikus toxicitást mutatott az eritrocitákra. Ez a kutatás jó példát mutatott arra, hogy bioszintetikus mérnöki stratégiákat alkalmazunk a polién fermentációs titerének javítására és a gyógyászati alkalmazások származékainak fejlesztésére.