figure1

Processo di selezione dello studio

Studi di risonanza magnetica strutturale

Risonanza magnetica strutturale della materia grigia

La materia grigia è stata un primo obiettivo della ricerca di neuroimaging nelle malattie psichiatriche. Utilizzando la stima anatomica della verosimiglianza (ALE), una meta-analisi di 37 studi ha dimostrato ampi deficit di materia grigia nei deficit frontali, limbici e sottocorticali nella schizofrenia rispetto ai controlli sani.26 Allo stesso modo sono state riscontrate riduzioni di materia grigia nel cingolato anteriore e nell’insula in una meta – analisi ALE di pazienti con BD rispetto ai controlli sani.27 Recenti analisi che tentano di contrastare quantitativamente, anche se non direttamente, i deficit di materia grigia in una serie di disturbi psichiatrici, tra cui schizofrenia e BD, utilizzando tecniche meta-analitiche trovate diminuzione condivisa nel cingolato anteriore dorsale e nell’insula anteriore, aree del cervello attribuite alle reti di salienza.28

Quaranta studi hanno esaminato esplicitamente le differenze nella materia grigia nello spettro della psicosi dal 2005, ma solo diciassette di questi sono stati condotti a intensità di campo magnetico di 3T. Tutti gli studi, tranne uno, hanno incluso soggetti che erano stati medicati al momento della scansione e solo una minoranza di studi si è concentrata sui pazienti del primo episodio (Tabella 1). La perdita di volume della materia grigia corticale appare diffusa nella schizofrenia,ma meno estesa29,30, 31 o addirittura assente32, 33 in BD. È stato suggerito come fenotipo intermedio tra le categorie di malattia, probabilmente riflettendo il carico di psicosi a vita, con pazienti con diagnosi di schizofrenia e disturbo schizoaffettivo che dimostrano ampie riduzioni della materia grigia neocorticale e sottocorticale e riduzioni minori limitate alle regioni frontotemporali nella BD.29 A sostegno di questo concetto è un recente studio di Song et al. l’oms ha esaminato i volumi di materia grigia in pazienti non medicati con schizofrenia e BD e ha riportato una correlazione negativa tra gravità delle delusioni e volumi di materia grigia frontale, nonché estensione delle allucinazioni e volume di materia grigia uncus destra tra i gruppi diagnostici.34 Esaminando le aree sottocorticali del cervello, gli studi suggeriscono costantemente che la riduzione del volume dell’ippocampo può essere una caratteristica condivisa nello spettro della psicosi,35,36,37, con la maggior parte degli studi che riportano che la perdita di volume è maggiore nella schizofrenia rispetto a BD,38 anche quando si esaminano i singoli sottocampi dell’ippocampo.35, 39 Allo stesso modo,i primi studi suggeriscono che le riduzioni del volume del talamo siano presenti in tutte le categorie di malattie, 36, 40 ma rapporti successivi con campioni di dimensioni maggiori hanno rilevato questa caratteristica solo nella schizofrenia.29, 41 I risultati sono più incoerenti per quanto riguarda il volume dell’amigdala, che è stato segnalato per essere inalterato in entrambi i gruppi diagnostici,42, 43 è diminuito solo nella schizofrenia,44 è diminuito in modo più prominente nella schizofrenia rispetto a BD45 e viceversa.37 Rapporti sui volumi dei gangli della base sono anche in conflitto dove alcuni trovano aumento del volume46, 47 o diminuzione48, 49 che è condiviso tra malattie,anomalie nella schizofrenia ma non BD, 34, 36 o mancanza di anomalie in entrambi i gruppi diagnostici (ad eccezione del nucleo accumbens).50 Questi rapporti contrastanti probabilmente riflettono l’eterogeneità tra gli studi per quanto riguarda le caratteristiche del paziente, l’esposizione ai farmaci, l’acquisizione dei dati e i metodi di analisi dei dati.

Nei pazienti del primo episodio è già stata segnalata una significativa perdita di volume corticale e sottocorticale simile allo stadio della malattia cronica. Mentre molte delle aree con perdita di materia grigia sembrano sovrapporsi tra i gruppi diagnostici, diversi rapporti suggeriscono maggiori anomalie nella schizofrenia del primo episodio rispetto al primo episodio BD, sia in termini di perdita di volume45, 51 e estensione spaziale.40, 52 Forse non sorprende che Pina-Camacho et al. ha riferito che l’età al primo inizio della psicosi ha modulato le anomalie strutturali in modo non lineare e dipendente dalla diagnosi. In particolare, riferiscono che i pazienti con un esordio precoce di un disturbo dello spettro della schizofrenia hanno avuto l’allargamento dei gangli ventricolari e basali più significativo insieme al più grande volume corticale fronto-temporale e deficit di spessore tra i gruppi diagnostici,con pazienti con disturbo affettivo con deficit corticali meno estesi che erano di nuovo più prominenti in quelli con53 Tuttavia, nessuno degli studi ha esaminato pazienti naïve ai farmaci, rendendo impossibile concludere in modo definitivo che le differenze di gruppo osservate nelle anomalie della materia grigia siano dovute a differenze intrinseche nello spettro diagnostico piuttosto che secondarie all’esposizione differenziale ai farmaci psicotropi.

Sostanza bianca RM strutturale

Sono state segnalate anomalie della sostanza bianca diffuse sia nella schizofrenia che nella BD. Una meta – analisi di stima della probabilità di attivazione ha mostrato una diminuzione della FA nella schizofrenia del primo episodio rispetto ai controlli sani attraverso i tratti commissurali, di associazione e di proiezione, con il coinvolgimento principale del fascicolo fronto-occipitale inferiore, del fascicolo longitudinale inferiore, del fascio di cingolo e del corpo calloso.54 Allo stesso modo, una meta-analisi di quindici studi DTI in BD ha riportato una diminuzione della FA in tutti i tipi di tratti rispetto ai controlli sani, con le diminuzioni più robuste nel fascicolo fronto-occipitale inferiore.55 I risultati suggeriscono una distribuzione spaziale condivisa dei deficit di integrità della sostanza bianca attraverso lo spettro della malattia, ma non consentono alcuna inferenza sulla comparabilità in grandezza delle anomalie.

Undici studi hanno messo in contrasto l’integrità della sostanza bianca nella schizofrenia e nella BD; tutti tranne uno hanno incluso pazienti che erano stati medicati al momento della valutazione e solo due si sono concentrati sui pazienti del primo episodio (Tabella 2). È sorprendente che la maggior parte degli studi condotti in pazienti cronici su farmaci psicotropi mostrano diminuzioni dell’integrità della sostanza bianca che non appaiono diverse tra i gruppi diagnostici. Le analisi della regione di interesse mostrano diminuzioni FA condivise nel fascicolo uncinato, corona radiata, arto anteriore della capsula interna, radiazione talamica anteriore e posteriore e corpo calloso.56,57,58,59,60 Questo è anche corroborato da Skudlarski e colleghi che hanno condotto il più grande studio finora e hanno trovato uno stretto accordo tra distribuzioni spaziali e grandezze nelle riduzioni FA valutate con TBSS intero cervello tra i gruppi diagnostici. È interessante notare che hanno riportato una maggiore varianza nei pazienti con BD psicotica, indicativa di una maggiore eterogeneità nelle anomalie dell’integrità della sostanza bianca rispetto ai pazienti con schizofrenia.61 Eterogeneità può anche spiegare discrepanze con Anderson e colleghi che hanno trovato FA riduzioni della materia bianca temporale e occipitale nella schizofrenia, ma non disturbo bipolare I, 62 e Knoechel e colleghi che riferiscono che l’entità delle anomalie di integrità della materia bianca nel cingolo sinistro e fascicolo destra uncinate è maggiore nella schizofrenia di BD.38

In first episode patients, no white matter volume abnormalities or no differences across diagnostic groups were observed63. L ” unico studio fino ad oggi esaminando microstruttura sostanza bianca in pazienti naïve ai farmaci e minimamente trattati trovato un aumento condiviso in MD in un gran numero di tratti di sostanza bianca in tutte le categorie diagnostiche, ma ha dimostrato che i pazienti con primo episodio BD aveva diminuito FA nel cingolo, capsula interna, e regioni del cervello posteriore che non era evidente64

Studi di risonanza magnetica funzionale

RM funzionale funzionale

Un totale di tredici studi, tutti in pazienti cronicamente medicati, hanno contrastato direttamente i modelli di attivazione funzionale nella BD e nella schizofrenia utilizzando vari compiti (Tabella 3). Nelle attività di memoria di lavoro, gli studi osservano in gran parte l’impegno delle stesse reti cerebrali in controlli sani e pazienti attraverso lo spettro della psicosi, ma trovano alterazioni nei modelli di attivazione all’interno di tali reti. Un modello graduato di differenze di gruppo nell’ampiezza del segnale GRASSETTO è stato riportato in diversi studi, con la più grande alterazione tipicamente riportata nella schizofrenia e più sottile o mancanza di anomalie nella BD.65,66,67 I risultati sono più incoerenti, con ipo e iper-attivazione riportati, che possono essere spiegati da diverse, ma sovrapposte, curve di attivazione invertite a forma di U a seconda della difficoltà del lavoro68 attraverso lo spettro della psicosi, con modelli meno anormali di attivazione nella BD rispetto alla schizofrenia. In alternativa, è possibile che questi modelli di attivazione differenziale possano rappresentare processi compensativi o effetti secondari di cambiamenti primari nell’elaborazione del segnale. Maggiori alterazioni correlate al compito nella schizofrenia rispetto a BD sono state riportate anche in un compito di fluidità verbale,69 ma non in un compito di completamento della frase,70 o compiti di memoria emotivamente salienti,71, 72 quest’ultimo appare più alterato in BD rispetto alla schizofrenia. Inoltre, l’attivazione durante l’anticipazione della ricompensa nello striato ventrale appare diminuita nella schizofrenia, ma non nei pazienti con BD in uno stato maniacale.73 Gli autori hanno ipotizzato che la disfunzione della dopamina striatale, che potrebbe essere clinicamente espressa come anedonia, possa essere alla base della loro scoperta.

stato di Riposo, la risonanza magnetica funzionale

l’Indagine di connettività funzionale a riposo è diventato sempre più popolare, in parte perché le prestazioni di attività le differenze tra i gruppi non devono essere contabilizzate in questo paradigma.74 Una meta – analisi di stima della probabilità di attivazione di studi sullo stato di riposo del cervello intero nella schizofrenia suggerisce una diminuzione dell’attività nella corteccia prefrontale mediale, nell’ippocampo sinistro, nella corteccia cingolata posteriore e nel precuneo (tutte le aree del cervello che sono tipicamente concettualizzate come parte della rete di modalità predefinite75), così come una maggiore attività nel giro linguale.76 Una recente revisione che tenta di conciliare le differenze metodologiche negli studi sulla schizofrenia ha suggerito una maggiore connettività funzionale come risultato replicato.77 In una revisione sistematica qualitativa Vargas e colleghi hanno riportato una connettività aberrante dello stato di riposo tra le aree frontali e meso-limibiche in BD rispetto ai controlli.78

Tutti i sedici studi sullo stato di riposo che confrontano la connettività tra i gruppi diagnostici qui inclusi sono stati condotti in pazienti che erano stati medicati al momento della scansione (Tabella 4). La rete di modalità predefinita, una rete cerebrale su larga scala che è più attiva a riposo ed è stata implicata nel pensiero autoreferenziale, è forse la più studiata. Un primo rapporto in pazienti affetti da schizofrenia e BD ha identificato la corteccia prefrontale mediale come locus principale di anomalia condivisa, con BD caratterizzato da una ridotta connettività di rete in modalità predefinita all’ippocampo e al giro fusiforme, nonché una maggiore connettività con la corteccia visiva primaria e la schizofrenia caratterizzata da un reclutamento anormale della corteccia polare frontale e dei gangli della base.79 Il più grande studio finora esaminato la connettività di rete in modalità predefinita con IC ha riportato riduzioni di connettività nella corteccia prefrontale mediale, corteccia cingolata anteriore, corteccia cingolata posteriore e precuneo attraverso lo spettro della psicosi, ma ha anche scoperto che i nodi selettivi all’interno della rete sembrano essere influenzati in modo differenziato nella schizofrenia e nella BD.80 Lo stesso gruppo ha anche segnalato una connettività aberrante tra la modalità predefinita e una rete fronto-occipitale come caratteristica comune della malattia nella schizofrenia e nella BD, mentre una maggiore connettività tra le regioni fronto-temporali e mesolimbiche era evidente solo nella BD, e una diminuzione della connettività tra le aree sensoriale-motorie e mesolimbiche era limitata alla schizofrenia.81 Altri riportano all’interno e tra la connettività di rete diminuisce all’interno di una rete cingulo-opercolare e tra una rete cingulo-opercolare e cerebellare che sono condivisi tra le malattie, diminuita connettività tra la rete cingulo-opercolare e salienza solo in BD, e diminuita connettività tra rete cingulo-opercolare e fronto-parietale solo nella schizofrenia. In particolare, la connettività di rete in modalità predefinita non è stata segnalata anormale.82 Allo stesso modo, Baker e colleghi hanno riferito interruzioni di connettività stato di riposo delle reti di associazione corticali, preferenzialmente la rete di controllo frontoparietale, ma non anomalie di rete modalità di default, nella schizofrenia e BD.83

stato di Riposo, studi di non-corticali strutture hanno rivelato diversi modelli di thalamic84 e amygdalar85 dysconnectivity nella schizofrenia e BD, ma senza differenze tra i gruppi diagnostici in hippocampal38, 86 connettività. L’esame di connettività attraverso l’intero cervello globale con il cervello di connettività, una misura che calcola la connettività di forza di ogni regione del cervello con ogni altra regione del cervello, è stato segnalato per essere inferiore in schizofrenia rispetto a controlli sani, mentre i pazienti con BD aveva intermedio connettività globale, la forza che è stato significativamente diverso da entrambi i pazienti con schizofrenia e controlli sani.87

Studi di spettroscopia a risonanza magnetica

Vi sono prove sostanziali che i livelli di neurometaboliti sono alterati sia nella schizofrenia che nella BD. Una meta-analisi che mette in comune i dati degli studi 146 suggerisce diminuzioni di NAA nel lobo frontale, nell’ippocampo, nel talamo e nei gangli della base nella schizofrenia, ma solo nei gangli della base e nel lobo frontale nella BD.Un’altra meta-analisi che riassume i risultati delle anomalie glutammatergiche in 28 studi sulla schizofrenia ha rivelato una diminuzione del glutammato frontale mediale rispetto ai controlli sani, 89 ma la maggior parte degli studi è stata condotta in pazienti medicati. Al contrario, diversi rapporti suggeriscono un aumento degli indici glutammatergici in pazienti non medicati con schizofrenia nella corteccia prefrontale mediale, nello striato e nell’ippocampo.90,91,92,93 Una meta-analisi più piccola in BD comprendente nove studi che misurano Glx (una combinazione di glutammato e glutammina) in diverse aree del cervello, ha suggerito che questo metabolita può essere più alto nei pazienti con BD rispetto ai controlli, indipendentemente dallo stato del farmaco.94 Nel loro insieme, sembra che alcune delle alterazioni neurometabolite, in particolare la diminuzione della NAA nella corteccia frontale e nei gangli della base, possano essere condivise attraverso lo spettro della malattia, mentre altre no.

Tuttavia, gli studi che contrastano direttamente i neurometaboliti nella BD e nella schizofrenia sono scarsi. Tutti questi studi hanno utilizzato un singolo voxel1 H-MR posto in aree corticali del cervello e sono stati condotti in pazienti cronicamente malati che sono stati medicati al momento della valutazione, più comunemente con campioni di dimensioni molto ridotte (Tabella 5). Molina e colleghi sono stati i primi a segnalare che le diminuzioni di NAA / Cr nella corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra, ma non destra, erano maggiori nella schizofrenia rispetto alla BD, senza anomalie Cho/Cr apprezzate in entrambi i gruppi.I risultati di 95 sono stati parzialmente replicati da Kalayci e colleghi, che hanno riportato una diminuzione universale della corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra e destra NAA/Cr attraverso i gruppi diagnostici, ma una diminuzione di Cho/Cr solo in BD e disturbo schizoaffettivo, ma non schizofrenia rispetto ai controlli.96 Misurazioni del metabolita della corteccia cingolata anteriore a 1.5 Tesla erano indicativi di aumenti di Cho / Cr nella schizofrenia solo senza anomalie rilevabili in NAA / Cr tra i gruppi.97 Tuttavia, a causa di un successivo rapporto di diminuzione dei livelli di Cr in pazienti affetti da schizofrenia acuta ma non da BD, non è chiaro se i risultati siano attribuibili a alterazioni di Cr piuttosto che a cambiamenti di Cho o NAA.98 Nel giro di Heschl sinistro, i livelli di Glu, NAA e inositolo sono diminuiti nella BD, ma non nella schizofrenia rispetto ai controlli sani, mentre non sono state rilevate anomalie del metabolita in entrambi i gruppi diagnostici nel giro di Heschl destro, suggerendo un’anomalia lateralizzata nell’emisfero dominante.99 Solo uno studio fino ad oggi ha esaminato il GABA, con segnalazioni di aumenti del GABA perisilviano nei pazienti con schizofrenia, ma non in quelli con BD, rispetto ai controlli sani.100

Imaging-studi di genetica

Otto studi, tutti medicati pazienti, hanno esaminato le relazioni tra imaging e marcatori genetici attraverso la malattia spettro (Tabella 6). Nelle attività di fluidità verbale, sono state osservate diagnosi significative mediante interazioni genotipo con attivazioni correlate alle attività per Neuregulina 1.101 interrotta nel gene 1 della Schizofrenia (DISCO 1102) e nella d-aminoacido ossidasi (Vedere rif. 103) gene. È interessante notare che una modesta relazione tra il volume della materia bianca e un certo numero di geni a rischio di schizofrenia è stata trovata in tutto lo spettro della psicosi e nei controlli sani, suggerendo che i rischi genetici cumulativi possono aiutare a spiegare l’entità delle alterazioni della sostanza bianca osservate,104 ma altri geni a rischio non hanno mostrato tali relazioni.105