La maggior parte di noi ha avuto la febbre ad un certo punto della nostra vita. Quando la nostra temperatura corporea supera i suoi tipici 98,6 F (37 C), sperimentiamo sintomi come sudorazione, brividi e debolezza. Ma perché sperimentiamo le febbri e come vengono innescate dai pirogeni?

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Biologia della risposta alla febbre

La febbre è spesso vista come un sintomo dannoso derivante da infezioni. Tuttavia, la risposta alla febbre è in realtà un fenomeno complesso che si è evoluto in più di 600 milioni di anni per uccidere gli agenti infettivi. Questo perché molti agenti patogeni richiedono un intervallo di temperatura specifico per sopravvivere e riprodursi. Pertanto, aumentando la temperatura del corpo umano al di sopra del suo intervallo normale, i patogeni possono essere indeboliti abbastanza per il sistema immunitario per finirli.

Il primo passo nella risposta alla febbre è il rilevamento del patogeno invasore. Prendiamo ad esempio E. coli, una delle cause più comuni di intossicazione alimentare. La parete cellulare esterna di E. coli contiene una molecola chiamata lipopolisaccaride (LPS), che è riconosciuta da varie cellule immunitarie tramite recettori Toll-like. Queste cellule si attivano quando percepiscono LPS.

Dopo l’attivazione, le cellule immunitarie rilasciano una varietà di molecole di segnalazione, comprese le citochine pirogene. Il termine “pirogeno” indica che una molecola può innescare una risposta di febbre e le citochine sono un’ampia classe di molecole di segnalazione peptidica utilizzate nel sistema immunitario.

Due di queste citochine pirogene sono chiamate interleuchina-1 (IL-1) e IL-6. Viaggiano attraverso il flusso sanguigno fino a raggiungere una parte del cervello chiamata ipotalamo. Lì, le citochine interagiscono con le cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni cerebrali e stimolano un’altra molecola di segnalazione chiamata cicloossigenasi-2 (COX-2). COX-2, a sua volta, catalizza la produzione di prostaglandina E2 (PGE2), che viene trasportata nel cervello.

PGE2 è il regolatore principale della risposta alla febbre del cervello. Quando si lega ai neuroni che esprimono il recettore PGE2, questi neuroni attivano il sistema immunitario simpatico per rilasciare noradrenalina. La noradrenalina aumenta quindi la termogenesi attraverso la combustione del tessuto adiposo bruno e promuove la vasocostrizione, elevando così la temperatura corporea.

I pericoli dell’esposizione ai pirogeni

In condizioni ideali, la risposta alla febbre indebolisce gli agenti patogeni invasori abbastanza da permettere al sistema immunitario di ucciderli. Tuttavia, un aumento della temperatura corporea è pericoloso anche per le nostre cellule, in particolare a temperature superiori a 105 F (40,5 C). Ciò può causare la denatura delle proteine nelle nostre cellule, portando allo stress cellulare. Febbri prolungate possono causare disidratazione, convulsioni o delirio. In casi estremi, una febbre grave può alla fine portare alla morte.

Uno dei problemi con pirogeni esterni, come LPS (chiamato anche endotossina), è che possono essere presenti in assenza di patogeni vitali. LPS è altamente stabile al calore; di conseguenza, molti metodi di sterilizzazione comuni, come l’autoclave o il calore secco, possono lasciare abbastanza LPS intatto per innescare una risposta immunitaria.

La contaminazione da LPS è un problema significativo nei settori medico, farmaceutico e biotecnologico. Anche in assenza di batteri viventi, gli LPS residui possono scatenare la febbre. Alti livelli di contaminazione possono provocare una grave reazione immunitaria chiamata sepsi. Circa la metà di tutti i pazienti sepsi andrà a sperimentare shock settico, che ha un tasso di mortalità del 30-45%.

Come risultato di questi rischi, i livelli di endotossine sono strettamente regolati dalla FDA. Questi limiti dipendono dalla via di somministrazione. Ad esempio, i farmaci iniettati per via parenterale devono contenere meno di 5 unità di endotossina (UE) per kg di peso corporeo, mentre i farmaci intratecali hanno un limite di 0,2 UE/kg. I dispositivi medici hanno un limite superiore di 20 EU / kg.

Un metodo efficiente e robusto per quantificare la contaminazione da endotossine è il saggio Limulus amebocyte lysate (LAL), che utilizza sangue dal granchio a ferro di cavallo. Questo sangue subisce una reazione di coagulazione dopo l’esposizione all’endotossina e il grado di coagulazione può essere quantificato per ottenere una stima altamente accurata dei livelli di endotossina. Per questo motivo, il test LAL è il metodo di test dell’endotossina raccomandato dalla FDA.

In conclusione, la risposta alla febbre è un potente strumento nella capacità del corpo umano di combattere gli agenti patogeni dannosi. Tuttavia, nel caso di contaminazione da endotossina, la risposta alla febbre può funzionare contro di noi ed essere potenzialmente mortale. Pertanto, è fondamentale che i prodotti farmaceutici e i dispositivi medici siano accuratamente testati per i livelli di endotossine per garantire che siano entro limiti di sicurezza.