Sottotipi del virus dell’influenza

Il termine ‘influenza’ è spesso usato per qualsiasi malattia respiratoria febbrile con sintomi sistemici che possono essere causati da una miriade di agenti batterici o virali e virus influenzali. Tuttavia, la vera influenza è una malattia infettiva acuta causata da un membro della famiglia dell’ortomixovirus, che include il virus dell’influenza A, B e C. I focolai di influenza di solito si verificano in inverno nei climi temperati. Negli Stati Uniti, la stagione influenzale di solito inizia in ottobre o novembre e raggiunge i picchi tra dicembre e marzo.

I principali focolai di influenza sono associati al virus dell’influenza di tipo A o B. L’influenza A infetta uccelli, esseri umani, suini, cavalli, foche e cani. L’influenza A è responsabile di epidemie frequenti, di solito annuali o epidemie di varia intensità, e pandemie occasionali, mentre l’influenza B causa epidemie ogni due o quattro anni. I virus dell’influenza B causano lo stesso spettro di malattia dell’influenza A. Tuttavia, i virus dell’influenza B non causano pandemie, probabilmente perché infettano principalmente gli esseri umani e raramente infettano gli animali. Quasi tutti gli adulti sono stati infettati dal virus dell’influenza C, che causa una lieve malattia del tratto respiratorio superiore. Le complicanze del tratto respiratorio inferiore sono rare.

I virus influenzali sono classificati utilizzando le seguenti informazioni:

• Tipo A, B o C/luogo isolato/numero di isolato/anno isolato
• L’influenza A è divisa in sottotipi in base alle loro proteine emoagglutinina (H) e neuramidasi (N). Ci sono 16 varianti H e 9 N,ma ogni virus ha solo una variante H e una N.

Esempi di virus influenzali recentemente isolati sono A/California/7/2009 (H1N1) e B/Brisbane/60 / 2008.

Il virus dell’influenza è un virus avvolto, il che significa che lo strato esterno è una membrana lipidica che il virus acquisisce dalla cellula ospite. Inseriti nella membrana lipidica sono le glicoproteine virali, l’emoagglutinina (H) e la neuraminidasi (N). I virioni dell’influenza A hanno tre proteine di membrana (H, N e M2), mentre i virioni dell’influenza B ne hanno quattro (H, N, NB e BM2). Sotto la membrana lipidica si trova la proteina della matrice virale M1 che fornisce forza e rigidità all’involucro virale. La proteina M2 è un canale protonico che è l’obiettivo dei farmaci antivirali amantadina e rimantadina. All’interno del virione influenzale A o B sono otto segmenti di RNA virale che trasportano tutte le informazioni genetiche necessarie per sintetizzare nuove particelle virali. Questi segmenti di RNA sono etichettati HA (emoagglutinina), NA (neuraminidasi), PB1, PB2, PA, NP, M e NS.

Gli antigeni sulle proteine interne M1 e NP sono specifici del tipo e utilizzati per determinare se un particolare virus influenzale è di tipo A, B o C. Entrambe le proteine M1 e NP di tutti i membri di ciascun tipo presentano reattività crociata.

L’emoagglutinina è una glicoproteina di superficie che si lega ai residui di acido sialico sulle glicoproteine superficiali delle cellule epiteliali respiratorie. Questa interazione è necessaria per l’attaccamento e la fusione delle membrane cellulari virali ed epiteliali. La neuraminidasi digerisce l’acido sialico (acido neuraminico) sulla superficie delle cellule bersaglio, promuovendo l’ingresso del virus nella cellula. La neuraminidasi facilita anche la penetrazione dello strato di muco nel tratto respiratorio. Con l’infezione tardiva, quasi tutto l’acido sialico è stato rimosso dalla superficie cellulare infetta, rendendo più facile la diffusione dei virioni della progenie ad altre cellule. N è il bersaglio dei farmaci antivirali Relenza e Tamiflu.

http://www.virology.ws/2009/04/30/structure-of-influenza-virus/

I virus dell’influenza C sono in qualche modo diversi. Contengono 7 segmenti di RNA invece di otto. La principale glicoproteina dell’involucro del virus dell’influenza C è chiamata HEF (emoagglutinina-esterasi-fusione) perché ha le funzioni di H e N. Una proteina dell’involucro virale minore è CM2, che funziona come un canale ionico.

H e N presentano una variazione antigenica maggiore rispetto alle proteine interne e sono i principali determinanti del sottotipo di influenza A e della specificità del ceppo. Con 16 H e 9 N, ci sono 144 possibili sottotipi di influenza A.

Cambiamenti minori nella busta glicoproteine, emoagglutinina e neuraminidasi, sono indicati come deriva antigenica, e grandi cambiamenti sono chiamati spostamenti antigenici. Le derive antigeniche sono associate a focolai localizzati, mentre i cambiamenti antigenici sono associati a epidemie e pandemie dell’influenza A.

La deriva antigenica è dovuta a una mutazione puntiforme in HA e/o NA. La correzione di bozze inefficiente da parte della RNA polimerasi virale influenzale provoca un’elevata incidenza di errori di trascrizione e sostituzioni di aminoacidi nell’emoagglutinina o nella neuraminidasi, consentendo a nuove varianti di eludere l’immunità umorale preesistente e causare epidemie influenzali. Un individuo immune al ceppo originale non è immune a quello alla deriva.

Lo spostamento antigenico è dovuto al riassortimento del gene HA o NA che si traduce nella sintesi di nuove varianti proteiche H e / o N. Gli uccelli acquatici selvatici sono gli ospiti naturali di tutti i sottotipi del virus dell’influenza A. Anche i suini svolgono un ruolo importante nell’evoluzione dei ceppi pandemici umani perché la trachea dei suini contiene recettori per i virus influenzali sia aviari che umani e i suini supportano la crescita di entrambi i tipi di virus. Il riassortimento genetico tra virus aviari e umani può verificarsi nei suini, portando a un nuovo ceppo.

Quando un maiale viene infettato da virus sia umani che aviari, gli RNA di entrambi i virus vengono copiati nel nucleo. Quando le nuove particelle del virus sono riunite alla membrana cellulare, alcuni dei segmenti del RNA possono provenire da uno dei virus infettanti. I nuovi virus che ereditano l’RNA sia dall’influenza aviaria che da quella umana sono chiamati riassortenti. Possono contenere proteine interne umane e proteine H e/o N animali. Se questo virus riassortente può infettare gli esseri umani, avranno poca immunità ad esso, aumentando la probabilità di un’epidemia o pandemia. La pandemia di H1N1 che si è verificata nel 2009 era dovuta al riassortimento dei virus dell’influenza aviaria, umana e suina.

http://www.virology.ws/2009/06/29/reassortment-of-the-influenza-virus-genome/

La riassortimento può avvenire solo tra virus influenzali dello stesso tipo. Non si capisce perché i virus dell’influenza A non scambino mai segmenti di RNA con virus dell’influenza B o C. L’influenza B è molto meno probabile che subisca uno spostamento antigenico, probabilmente perché non esiste un serbatoio animale per questo virus.

Influenza umana

Sebbene i sottotipi di virus 16 H e nove N si verifichino nel loro serbatoio naturale di uccelli acquatici, solo tre sottotipi di emoagglutinina (H1, H2 e H3) e due sottotipi di neuraminidasi (N1 e N2) hanno stabilito lignaggi stabili nell’uomo e causato un’infezione respiratoria umana diffusa. H1N1 e H3N2 causano epidemie stagionali oggi.

I cambiamenti antigenici sono stati responsabili di diverse pandemie umane. La pandemia estremamente grave del 1918 e del 1919 (influenza suina o influenza spagnola) è stata associata all’emergere di cambiamenti antigenici sia nell’emoagglutinina (H1) che nella neuraminidasi (N1) dell’influenza A. Questo virus ha ucciso tra 50 e 100 milioni di persone durante un periodo di due anni. Il virus H1N1 responsabile è stato derivato da un ceppo aviario che si è adattato per infettare e trasmettere in modo efficiente tra gli esseri umani.

Diverse altre pandemie influenzali si sono verificate negli esseri umani durante il 20 ° secolo. Nel 1957, un riassortante umano-aviario ha prodotto uno spostamento antigenico a H2N2. Questo virus è stato definito l’influenza asiatica perché ha avuto origine in Cina e poi si è diffuso in tutto il mondo. Durò fino al 1958 e causò tra 1 e 4 milioni di morti.

Nel 1968, un altro riassortente umano-aviario ha prodotto uno spostamento antigenico da H2N2 a H3N2 (influenza di Hong Kong). Poiché lo spostamento antigenico ha coinvolto solo l’emoagglutinina, questa pandemia era meno estesa di quella osservata nel 1957, causando 750.000 morti. L’influenza H3N2 A si è ripresentata alla fine del 2003 e all’inizio del 2006. Attualmente è endemico sia nelle popolazioni umane che in quelle suine. La resistenza di questo virus ad amantadina e rimantadina è aumentata dall ‘ 1% nel 1994 al 91% nel 2005.

Nel 1977, uno spostamento antigenico ha prodotto un virus di influenza A di H1N1 che ha colpito soprattutto gli individui giovani che mancavano di immunità preesistente a H1N1. Dalla fine degli anni 1990, tra le mandrie di suini in Nord America sono stati rilevati tre virus riassortivi dell’influenza suina A contenenti geni provenienti da ceppi di influenza suina, umana e aviaria. Nel marzo 2009, un focolaio di virus dell’influenza A H1N1 è stato rilevato in Messico che si è diffuso rapidamente negli Stati Uniti, in Canada e in tutto il mondo. La pandemia è stata dichiarata finita nell’agosto 2010. Questa pandemia è stata causata da un quadruplo riassortimento di due ceppi di suini, un ceppo umano e un ceppo di influenza aviaria. Il virus è stato chiamato influenza suina perché la maggior parte dei geni proveniva da virus dell’influenza suina. In risposta al potenziale di una pandemia importante, è stata intrapresa una campagna di vaccinazione di massa utilizzando un vaccino monovalente H1N1. Sebbene l’OMS abbia dichiarato questa pandemia nel 2010, questo ceppo H1N1 continua a circolare in tutto il mondo insieme all’influenza stagionale. H1N1 è stato incluso nel vaccino contro l’influenza stagionale 2011.

I nuovi virus dell’influenza A che normalmente circolano negli animali possono infettare l’uomo. Questi virus sono indicati come ” virus influenzali varianti “e, come abbreviazione, saranno designati con una”v”. A partire dal 23 dicembre 2011, i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) hanno ricevuto segnalazioni di 35 casi di infezione umana con virus influenzali variante di origine suina dal 2005. La frequenza con cui sono stati rilevati questi virus influenzali varianti è aumentata dal 2011.

Negli ultimi 6 mesi del 2011, 12 residenti negli Stati Uniti in 5 diversi stati (Indiana, Iowa, Maine, Pennsylvania e West Virginia) sono stati trovati infetti da questo virus variante dell’influenza A H3N2 che aveva geni da virus dell’influenza aviaria, suina e umana. Questo virus differisce dagli altri casi perché ha acquisito un altro cambiamento genetico, il gene matrix (M) dal virus pandemico H1N1 del 2009. In questo momento, nessuno sa cosa significhi l’aggiunta di questo gene M in termini di gravità della malattia o trasmissibilità negli esseri umani. Finora, la maggior parte delle malattie associate a questo virus è stata lieve e auto-limitata. Studi sierologici limitati condotti recentemente al CDC indicano che gli adulti possono avere una certa immunità preesistente a H3N2v, mentre i bambini probabilmente non lo fanno.

Il seguente diagramma mostra come il nuovo virus sia risultato dalla riassortimento dei segmenti del gene matrix (M) dal virus pandemico H1N1 del 2009 con i segmenti del gene HA e NA dal virus del triplo riassortimento H3N2 dei suini dal 1998 al 2011.

http://phil.cdc.gov/phil/details.asp

Influenza A (H3N2)v i virus rilevati fino ad oggi sono sensibili a oseltamivir (Tamiflu®) o zanamivir (Relenza®). Poiché questi virus hanno il gene M dal virus dell’influenza A (H1N1)pdm09, sono resistenti all’amantadina e alla rimantadina.

Influenza aviaria

La maggior parte dei virus influenzali che infettano uccelli selvatici o domestici causano malattie limitate nell’uomo. Tuttavia, i virus all’interno dei sottotipi H5 e H7 hanno acquisito proprietà genetiche che li hanno resi più virulenti.

I virus dell’influenza aviaria ad alta patogenicità H5N1 A sono endemici tra le popolazioni di uccelli e pollame nei paesi asiatici e sono considerati la principale minaccia pandemica influenzale del mondo. La prima associazione dell’influenza aviaria H5N1 con la malattia respiratoria clinica si è verificata a Hong Kong nel 1997 durante un focolaio di influenza aviaria ad alta patogenicità H5N1 nei mercati degli uccelli vivi. Questo focolaio è stato associato ad un’alta incidenza di polmonite e ad un tasso di mortalità del 33%. Tutti i geni del virus erano di origine aviaria, suggerendo che H5N1 aveva saltato la barriera di specie senza adattamento. La sorveglianza sierologica ha rivelato poche prove di trasmissione da uomo a uomo e non sono stati riportati ulteriori casi in seguito all’abbattimento di massa di pollame.

Dalla sua comparsa nell’uomo nel 1997, l’influenza H5N1 ha subito una deriva antigenica. Oltre a infettare il pollame e gli esseri umani, il virus H5N1 sembra aver esteso la sua gamma ospite in felidi. È stata riportata infezione fatale nei gatti domestici. Non ci sono segnalazioni di gatti che trasmettono il virus agli esseri umani. Finora tutte le infezioni del sottotipo umano H5 sono il risultato di virus che possiedono il sottotipo N1. Rimane la preoccupazione che questo ceppo virale possa mutare, o subire una riassortimento con un virus influenzale umano, e acquisire la capacità di diffondersi rapidamente da uomo a uomo.

Anche i virus dell’influenza aviaria H7 sono stati collegati a malattie umane occasionali. I virus del sottotipo H7 con più sottotipi N (N2, N3 e N7) si sono trasmessi dagli uccelli all’uomo. Estesi focolai di H7N7 si sono verificati tra il pollame nei Paesi Bassi nel 2003. I lavoratori coinvolti nel controllo di questi focolai hanno sviluppato congiuntivite e malattie simil-influenzali. Altre infezioni sono state segnalate da Canada, Stati Uniti, Italia e Regno Unito tra i lavoratori del pollame. Come con H5N1, tutti i geni dei virus umani erano di origine aviaria.

I virus aviari H9N2 sono endemici nel pollame in Asia e sono stati isolati dai suini.

A Hong Kong nel 1999, 2003, 2007 e 2009, i virus dell’influenza H9N2 sono stati isolati principalmente da bambini con infezione respiratoria lieve e auto-limitata. I virus H9N2 responsabili delle infezioni umane del 1999 contenevano geni interni omologhi a quelli dei virus H5N1 del 1997, suggerendo che si fosse verificato un riassortimento tra questi ceppi.