Possibili meccanismi.

HAPE è una forma di edema polmonare non cardiogeno. La funzione ventricolare sinistra e la pressione del cuneo capillare polmonare rimangono normali. Sebbene i meccanismi alla base dell’HAPE rimangano incompleti, sembra che le pressioni dell’arteria polmonare elevate svolgano un ruolo centrale nel processo, in quanto più indagini hanno dimostrato che gli individui affetti hanno pressioni dell’arteria polmonare marcatamente elevate rispetto ai controlli sani.84,135

Gli individui suscettibili all’HAPE hanno esagerato l’HPV, che probabilmente spiega le loro elevate pressioni dell’arteria polmonare; diversi studi dimostrano che gli individui sensibili all’HAPE hanno risposte anormalmente elevate alla pressione dell’arteria polmonare durante la respirazione ipossica, durante l’esercizio normossico e ipossico e in salita ad alta quota prima dell’inizio dell’edema.28.136 Un HVR inferiore 137, 138 e un volume polmonare leggermente più basso138 può anche contribuire ad aumentare la pressione arteriosa polmonare aumentando l’ipossia alveolare e riducendo il numero di vasi reclutabili. Infine, l’evidenza suggerisce che l’aumento del tono simpatico139 e le alterazioni nei mediatori vasoattivi (endotelina , ossido nitrico ) prodotti dalle cellule endoteliali polmonarie140 possono anche portare a un HPV più forte.

I livelli di ET-1, un potente vasocostrittore polmonare di derivazione endoteliale, sono elevati negli individui sensibili all’HAPE 140 e sono correlati con un aumento della pressione arteriosa polmonare, mentre i livelli di NO, un vasodilatatore universale, sono più bassi nei soggetti sensibili all’HAPE.141-143 Bailey e colleghi144 hanno confermato livelli più bassi di NO nei soggetti HAPE ad alta quota e hanno anche fornito prove di aumento dei radicali liberi nella circolazione polmonare durante HAPE, che potrebbero contribuire allo sviluppo del disturbo. Pertanto, uno squilibrio intrinseco di vasocostrittori (ET-1) e vasodilatatori (NO) può costituire un importante fattore predisponente nei soggetti sensibili all’HAPE, uno squilibrio che fornisce potenziali vie per un intervento terapeutico.

Data l’importanza centrale delle elevate pressioni dell’arteria polmonare nella patogenesi dell’HAPE, in che modo queste elevate pressioni dell’arteria polmonare causano l’accumulo di liquidi quando i pazienti con ipertensione polmonare grave a livello del mare non hanno tipicamente edema polmonare? Hultgren145 ha suggerito che l’edema deriva da una vasocostrizione ipossica irregolare, con conseguente iperperfusione della microvascolatura in aree del polmone in cui la vasocostrizione arteriolare non è riuscita a proteggere i vasi a valle. La perfusione irregolare è suggerita clinicamente dal tipico aspetto radiografico irregolare (vedi Fig. 77-9) e da studi MRI in persone che respirano miscele di gas ipossici, 146 che dimostra una maggiore perfusione regionale eterogenea in soggetti sensibili all’HAPE.

La perdita di edema iperperfusionale può essere dovuta a insufficienza di stress capillare in cui elevate forze di taglio causano stress biomeccanici e lesioni nelle arteriole precapillari e nei capillari.147 I meccanismi con cui le alte pressioni e le sollecitazioni di taglio portano a una perdita di tipo ad alta permeabilità possono comportare un continuum di fenomeni legati alla pressione con cui il plasma e persino i globuli rossi si spostano dallo spazio intravascolare all’interstizio e successivamente nello spazio alveolare. A livelli inferiori di elevazione della pressione, l’allungamento del collagene e di altri elementi di matrice extracellulare di supporto può indurre cambiamenti dinamici e rapidamente reversibili nella permeabilità della barriera,148 che con maggiore durata e ulteriore elevazione della pressione, può portare alla rottura capillare e all’emorragia alveolare come visto nei casi gravi di HAPE.

Sebbene i dati stabiliscano in gran parte una base meccanica per l’HAPE, l’interesse per il ruolo dell’infiammazione si è manifestato quando studi di lavaggio broncoalveolare in pazienti con HAPE hanno dimostrato un aumento della cellularità e la presenza di mediatori chemiotattici (leucotriene B4) e vasoattivi (trombossano B2) rispetto ai controlli.133 Se l’infiammazione fosse un fenomeno primario o secondario è stato chiarito in uno studio di Swenson e colleghi,132 in cui il lavaggio broncoalveolare è stato eseguito in individui sensibili all’HAPE e controlli normali entro le prime 24 ore dall’arrivo a 4559 m, prima che i campioni di lavaggio siano stati ottenuti negli altri studi. In questo primo momento, sebbene il liquido di lavaggio abbia dimostrato un alto contenuto di proteine e globuli rossi, i cui livelli erano correlati con le pressioni dell’arteria polmonare misurate con l’ecocardiografia (Fig. 77-10), non c’era evidenza di espressione di citochine o reclutamento di neutrofili. Questi risultati hanno solidificato la nozione che l’HAPE inizia come risultato di un’elevata pressione intravascolare, non a causa di un processo infiammatorio.

Sebbene l’infiammazione non sia il fattore primario nella maggior parte dei casi, può comunque svolgere un ruolo in determinate situazioni. Le infezioni virali respiratorie hanno dimostrato di predisporre all’HAPE nei bambini,149 e ci sono segnalazioni aneddotiche di infezioni virali che precedono l’HAPE negli adulti. Ciò suggerisce che le infezioni virali possono innescare l’infiammazione, che rende l’endotelio microvascolare più vulnerabile a pressioni aumentate. Questo potenziale ruolo per le infezioni del tratto respiratorio superiore e la successiva infiammazione può spiegare i casi di HAPE osservati a quote sorprendentemente basse (da 1500 a 2400 m).150

I cambiamenti nella dinamica del trasporto dei fluidi nel polmone possono anche contribuire all’HAPE. È stato dimostrato che l’ipossia diminuisce il trasporto transepiteliale alveolare del sodio151 e la clearance del fluido alveolare, 152 che sono noti per essere importanti nel normale equilibrio dei liquidi polmonari. Negli studi successivi negli esseri umani che hanno esaminato le differenze potenziali transepiteliali attraverso la mucosa nasale come modello della funzione epiteliale alveolare, i potenziali nasali transepiteliali più bassi in normoxia sono stati dimostrati negli individui HAPE-suscettibili contro i controlli non sensibili, che è stato attribuito a trasporto diminuito del sodio dal canale epiteliale del sodio.Uno studio successivo ha confermato la differenza nel potenziale nasale tra individui sensibili all’HAPE e controlli nella normossia, ma non ha potuto attribuire queste differenze ad alterazioni nell’attività del canale epiteliale del sodio.Il trasporto transalveolare del sodio 154 può essere aumentato dalla stimolazione del β2-ricevitore ed uno studio sul campo ha riferito la prevenzione riuscita di HAPE con l’inalazione di salmeterolo, un β2-agonista a lunga durata d’azione.153 Tuttavia, date le molteplici azioni di questo farmaco, tra cui una maggiore risposta ventilatoria all’ipossia e un restringimento dei contatti cellula-cellula, il contributo di una maggiore clearance del fluido alveolare all’esito positivo dello studio rimane incerto.155 Infine,ET-1 ha dimostrato di compromettere la clearance del fluido alveolare del 65% in un modello di ratto, 156 fornendo un altro potenziale meccanismo con cui potrebbe contribuire all’HAPE negli esseri umani.

Allemann e colleghi157 hanno documentato un aumento dell’incidenza di forame ovale pervio in individui sensibili all’HAPE a bassa e alta quota rispetto ai controlli sani e hanno sostenuto che la sua presenza potrebbe aumentare il rischio di HAPE. Non è chiaro, tuttavia, se il forame ovale pervio causa effettivamente HAPE o sia una sequela dei precedenti aumenti marcati della pressione arteriosa polmonare durante soggiorni ad alta quota o durante l’esercizio normossico visto in individui sensibili all’HAPE.158

Infine, è stato proposto che l’HAPE sia una forma di edema polmonare neurogenico, in quanto la presenza di globuli rossi, lo spettro delle proteine del siero nel liquido di lavaggio dell’HAPE e l’assenza di danni architettonici sono tutte caratteristiche osservate in quest’altra forma di edema polmonare non cardiogeno.159 Si pensa che la costrizione venosa polmonare simpaticamente mediata svolga un ruolo importante nell’edema polmonare neurogenico,160 mentre, come notato in precedenza, l’aumento dell’attività simpatica può svolgere un ruolo in HAPE139 e il blocco α-adrenergico ha dimostrato di ridurre la pressione dell’arteria polmonare in HAPE.161 Ciò che manca in HAPE, tuttavia, è la grave lesione neurologica tipicamente osservata nell’edema polmonare neurogenico. Anche se alcuni pazienti HAPE hanno concomitante AMS o HACE, questo è di solito molto meno grave rispetto alle profonde alterazioni del sistema nervoso centrale (ad esempio, emorragia subaracnoidea) nella maggior parte dei casi di edema polmonare neurogena.