DISCUSSIONE

La stadiazione chirurgica dei pazienti con carcinoma mammario deve essere basata sul loro rischio di recidiva tumorale in quanto influenza le raccomandazioni per le terapie sistemiche. Nei tumori positivi ER, un cambiamento da un tumore in stadio I/II iniziale a un tumore in stadio III, può portare alla raccomandazione di trattare con chemioterapia sistemica indipendente dal test DX Oncotipo (12,13). Ciò potrebbe comportare la somministrazione di un trattamento con potenziali effetti collaterali multipli senza molti benefici nel ridurre il rischio di recidiva per il paziente. Allo stesso modo, nei carcinomi amplificati HER2 vi è una crescente evidenza che tumori relativamente piccoli senza diffusione linfonodale possono essere trattati con chemioterapia sistemica meno aggressiva (14). Sulla base dell’attuale sistema di stadiazione AJCC, questi tumori ulcerativi relativamente piccoli sarebbero certamente trattati in modo più aggressivo, quindi incorrendo nel rischio di tossicità più gravi. Questo studio dimostra i benefici dell’analisi del rischio per un raro fenotipo di carcinoma mammario (ad esempio ulcerazione) in più istituzioni. Una migliore previsione del rischio di recidiva tumorale e una terapia sistemica più personalizzata è una componente critica del processo decisionale informato per i pazienti.

In primo luogo Abbiamo inteso esplorare se lo scenario in cui un tumore relativamente piccolo che ulcera la pelle pone un dilemma di stadiazione per il patologo di revisione. Questo studio ha dimostrato che i patologi non sono uniformemente stadiazione BC con SU seguendo le linee guida di stadiazione AJCC, che abbiamo osservato nelle nostre pratiche cliniche. Abbiamo scoperto che il numero di patologi che hanno messo in scena un tumore nella pratica clinica (rapporti astratti nel set clinico) come non-T4 era del 20,7%. Più specificamente, circa la metà (47,4%) dei tumori che misuravano ≤2,0 cm sono stati messi in scena in base alla dimensione del tumore come pT1. I nostri risultati suggeriscono che molti patologi ritengono che i tumori relativamente piccoli non dovrebbero essere messi in scena come malattia localmente avanzata solo perché il tumore ulcera la pelle.

Per affrontare questa particolare domanda, ” un tumore relativamente piccolo con SU presente con stadio avanzato (stadio IV)?”, abbiamo raccolto un gran numero di casi (n=111) da sette istituzioni accademiche e correlato la dimensione del tumore con lo stadio generale. Abbiamo scoperto che i tumori più grandi presentano una malattia più avanzata rispetto al tumore più piccolo, dove la mediana (intervallo) per i casi di stadio IV rispetto allo stadio (I, II e III) era di 7,0 (da 2,5 a 18,0) cm rispetto a 4,0 (da 0,2 a 18,6) cm, rispettivamente (p=0,004). Ciò è coerente con uno studio precedente di Güth et al (3). Vale la pena notare che molti pazienti hanno presentato una malattia localmente avanzata. Pertanto, sono stati sottoposti a procedure chirurgiche aggressive come mastectomia totale (90,1%) e dissezione ascellare (73%).

Ci sono stati pochi studi che hanno studiato se esiste una giustificazione per classificare qualsiasi BC non infiammatorio come pT4, come il cambiamento clinico della pelle, tra cui ulcerazioni, noduli cutanei o coinvolgimento patologico della pelle (3-8). Abbiamo inteso annullare tutte queste variabili tranne che per la patologia provata SU, al fine di valutare se SU è un fattore negativo e per indagare se questi tumori dovrebbero essere messi in scena come pT4. Tutti gli studi che hanno affrontato il problema della stadiazione dei tumori con coinvolgimento cutaneo non hanno separato il coinvolgimento cutaneo (derma e/o epidermide) da BC con solo SU (3-8). Alcuni quadri clinici di coinvolgimento cutaneo non sono chiari e non possono essere facilmente classificati in base alle definizioni della classificazione TNM (4). Al fine di garantire la coerenza tra le istituzioni partecipanti, abbiamo limitato la nostra selezione ai casi con patologia provata SU. Inoltre abbiamo escluso tutti i casi che hanno avuto terapia neoadiuvante, SU a causa della malattia di Paget, coinvolgimento della parete toracica con SU (pT4c) o senza di essa (pT4a), recidiva tumorale, ulcerazione dovuta a procedura bioptica o infezione, procedura di biopsia cutanea piccola (rasatura o pugno), BC controlaterale concomitante e/o carcinoma infiammatorio clinico (cT4d). I casi con malattia secondaria di Paget (n=18) sono stati inclusi nello studio, poiché il SU è considerato a causa dell’estensione diretta del tumore alla pelle. Per rispondere alla domanda ” SU gioca un ruolo nell’esito del tumore?”abbiamo selezionato un sottoinsieme (n = 38) con tumori che misurano ≤5.0-cm (<stage-T3) e li abbiamo abbinati a casi con variabili cliniche e patologiche simili. Quindi abbiamo analizzato il DFS e il sistema operativo. Non abbiamo potuto stratificare i pazienti in base alla modalità di terapia a causa del piccolo numero di casi in ciascun sottogruppo. Pertanto, pensiamo che l’utilizzo del processo di matching sia un modo per ridurre al minimo l’effetto della modalità terapeutica tra gli altri fattori confondenti.

Quando abbiamo separato i casi in base alla dimensione del tumore dopo la stadiazione T (T1, T2, T3) indipendente da SU, i pazienti con tumori più grandi avevano un rischio maggiore di morire di malattia o sviluppare recidive tumorali (figura 2). Güth et al hanno studiato 119 pazienti che presentavano un coinvolgimento cutaneo non infiammatorio istologicamente provato accompagnato da alterazioni cutanee macroscopiche e tipiche, facilmente distinguibili, “classiche”, come ulcerazioni, edema, peau d’orange e noduli cutanei satelliti. Hanno scoperto che DFS e OS correlati con la dimensione del tumore AJCC. Il vantaggio di questo studio rispetto al nostro è che hanno seguito tutti i pazienti per almeno 5 anni o fino alla morte. Il nostro tempo mediano di follow-up è di 38 mesi. Tuttavia, ci sono due vantaggi nel nostro studio rispetto allo studio di Güth et al. In primo luogo, i criteri di inclusione nello studio di Güth et al erano il coinvolgimento clinico e patologico della pelle. È noto che vi è difficoltà nella messa in scena di alcuni casi in base ai cambiamenti della pelle in assenza di patologia-provata SU (4). Nel nostro studio sono stati inclusi solo pazienti con patologia provata SU. In secondo luogo, Güth et al non hanno eseguito analisi di sopravvivenza dopo aver escluso i casi di stadio IV (3). Nel nostro studio, abbiamo scoperto che quando i casi con stadio IV (n=22) sono stati esclusi dalle analisi di sopravvivenza, la dimensione del tumore non ha giocato un ruolo in DFS o OS (figura 2c e 2d). Tuttavia, quando i casi sono stati ripristinati in base alla dimensione del tumore e al coinvolgimento dei linfonodi (I, II o III), i pazienti con stadio TN più avanzato avevano un rischio maggiore di morire di malattia (figura 3a).

La task force AJCC ha riconosciuto il problema dei tumori che ulcerano alla pelle essendo troppo in scena. Pertanto, hanno richiesto un’analisi del tasso di sopravvivenza a 5 anni nei tumori T4 nel National Cancer database dal 1998 al 2000. In questa analisi di 9.865 casi, sono stati osservati risultati significativamente diversi per ciascuna delle categorie T4 (T4a= 47%, T4b= 40%, T4c= 28% e T4d = 34%; p < 0.0001, tutti i confronti di coppia). Hanno anche scoperto che esiste una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza a 5 anni in base alla dimensione del tumore e al coinvolgimento del nodo. Hanno creato un barplot simile al nostro (figura 4) tranne che il numero di casi nel nostro studio è troppo piccolo per raggiungere una significatività statistica (2). Ci sono due problemi con questa particolare analisi. Innanzitutto, non c’è stato un confronto completo con tumori di dimensioni/stadio simili ma <T4 che è stato riconosciuto dalla task force AJCC. Abbiamo clinicamente e patologicamente abbinato casi (n = 38) senza SU tutte le misure ≤5.0-cm e abbiamo scoperto che questi tumori non avevano alcuna differenza statisticamente significativa nel sistema operativo o nel DFS, anche se in seguito avevano una tendenza. Il secondo problema con l’approccio AJCC era che non c’era alcuna verifica dell’accuratezza della stadiazione T4b in questo database. La segnalazione imprecisa dello stadio tumorale per piccoli tumori si è verificata nel nostro studio in circa la metà dei casi che hanno misurato ≤2,0-cm. Vale la pena notare che non abbiamo eseguito la nostra ricerca per i casi candidati utilizzando una parola chiave “pT4” ma abbiamo usato parole chiave “ulcerazione”/”erosione”. Questo al fine di evitare pregiudizi di selezione e includere tutti i casi che avevano SU. Escludere i casi con dimensioni del tumore relativamente piccole dal National Cancer database potrebbe potenzialmente influenzare il risultato dello studio.

Il sistema di stadiazione AJCC è una continuazione di sistemi di classificazione precedenti come la classificazione clinica della Columbia pubblicata per la prima volta nel 1943 da Haagensen e Stout. A quel punto nel tempo BC con SU era più comune e più omogeneo come gruppo rispetto al tempo corrente (15). Abbiamo scoperto che BC con SU è un gruppo eterogeneo principalmente a causa della vasta gamma di dimensioni del tumore, un fattore che noi e altri abbiamo trovato in correlazione significativa con l’esito clinico (3,7,8). In effetti abbiamo scoperto che il 54,1% del set clinico misurava ≤5,0-cm, mentre altri hanno scoperto che circa il 65% dei pazienti aveva dimensioni del tumore <5,0-cm (5,8,16). Va notato che nel nostro studio e in altri i dati soffrono di pregiudizi di selezione. I pazienti che avevano una malattia veramente avanzata con grandi dimensioni del tumore e/o più linfonodi clinicamente positivi (di solito i pazienti con grandi dimensioni del tumore presenti con più linfonodi positivi e / o malattia allo stadio IV) sono sottoposti a terapia neoadiuvante o palliativa. Questi casi sono esclusi da questi studi. Ciò sposterebbe i dati verso casi meno clinicamente avanzati.

In conclusione, i nostri dati suggeriscono che i tumori relativamente piccoli con SU avevano un’estensione della malattia simile a quella osservata nei pazienti con malattia nelle prime fasi. Sebbene SU non sembri essere un fattore indipendente nel predire esiti clinici peggiori, c’è stata una tendenza verso un DFS peggiore. Tuttavia, la dimensione del campione era troppo piccola per ritirare una conclusione più definitiva. Pertanto, studi più simili come il nostro sono incoraggiati ad accumulare ulteriori prove a sostegno della nozione che questi tumori non dovrebbero essere messi in scena come malattia localmente avanzata. Nel frattempo, suggeriamo che un tumore di dimensioni relativamente piccole con SU, in particolare un tumore che misura ≤2.0-cm essere messo in scena in modo più conservativo come malattia non localmente avanzata e discusso con il medico curante per evitare un eccesso di trattamento.