Il mesenchima è un tipo di tessuto animale costituito da cellule sciolte incorporate in una rete di proteine e fluidi, chiamata matrice extracellulare. La natura sciolta e fluida del mesenchima consente alle sue cellule di migrare facilmente e svolgere un ruolo cruciale nell’origine e nello sviluppo delle strutture morfologiche durante le fasi embrionali e fetali della vita animale. Il mesenchima dà origine direttamente alla maggior parte dei tessuti connettivi del corpo, dalle ossa e dalla cartilagine ai sistemi linfatici e circolatori. Inoltre, le interazioni tra mesenchima e un altro tipo di tessuto, epitelio, aiutano a formare quasi tutti gli organi del corpo.

Sebbene la maggior parte del mesenchima derivi dallo strato germinale embriologico medio, il mesoderma, lo strato germinale esterno noto come ectoderma produce anche una piccola quantità di mesenchima da una struttura specializzata chiamata cresta neurale. Il mesenchima è generalmente un tessuto transitivo; mentre è cruciale per la morfogenesi durante lo sviluppo, poco può essere trovato negli organismi adulti. L’eccezione sono le cellule staminali mesenchimali, che si trovano in piccole quantità nel midollo osseo, nel grasso, nei muscoli e nella polpa dentale dei denti da latte.

Il mesenchima si forma all’inizio della vita embrionale. Quando gli strati germinali primari si sviluppano durante la gastrulazione, le popolazioni cellulari perdono le loro proprietà adesive e si staccano dai fogli di cellule collegate, chiamate epiteli. Questo processo, noto come transizione epiteliale-mesenchimale, dà origine allo strato mesodermico dell’embrione e si verifica molte volte durante lo sviluppo dei vertebrati superiori. Le transizioni epiteliale-mesenchimali svolgono un ruolo chiave nella proliferazione cellulare e nella riparazione dei tessuti e sono indicate in molti processi patologici, tra cui lo sviluppo di tessuto connettivo fibroso in eccesso (fibrosi) e la diffusione della malattia tra gli organi (metastasi). Il processo inverso, la transizione mesenchimale-epiteliale, si verifica quando le cellule sciolte del mesenchima sviluppano proprietà adesive e si organizzano in un foglio organizzato. Questo tipo di transizione è anche comune durante lo sviluppo ed è coinvolto nella formazione dei reni.

Il concetto di mesenchima ha una lunga storia, che ha plasmato la nostra moderna comprensione del tessuto in molti modi. Nel 1879, Charles Sedgwick Minot, un anatomista con sede alla Harvard Medical School di Boston, Massachusetts, descrisse per la prima volta quelli che definì mesamoeboidi, la porzione cellulare di ciò che presto sarebbe stato riconosciuto come mesenchima. Minot ha trovato queste cellule nel contesto di studi istologici sul mesoderma. Capì le cellule mobili e mobili del mesenchima come rappresentanti primitivi del mesoderma, ma non considerò queste cellule come un tipo di tessuto. Due anni dopo il riconoscimento dei mesamoeboidi da parte di Minot, Oscar e Richard Hertwig, due fratelli e dottorandi di Ernst Haeckel presso l’Università di Jena a Jena, in Germania, coniarono il termine mesenchima nella loro pubblicazione Die Coelomtheorie. Versucheiner Erklärung des mittleren Keimblattes (Teoria di Coelom: un tentativo di spiegare lo strato germinale medio), e lo usarono per descrivere il tipo di tessuto che era composto dalle cellule ameboidi che Minot aveva ritratto. I fratelli Hertwig stabilirono che il mesenchima ha origine dal mesoderma e collocarono questa relazione nel più ampio contesto dello sviluppo del celoma, una cavità corporea piena di liquido. Il loro Die Coelomtheorie ha anche avanzato l’idea che i tre strati germinali mantengano identità separate e sviluppino tessuti e organi distinti, un concetto noto come teoria dello strato germinale.

Nel 1888, N. Katschenko suggerì che il mesenchima trovato nella regione della testa provenisse dalla cresta neurale, un derivato ectodermico, espandendo efficacemente le origini del tessuto oltre quella di un singolo strato germinale. Cinque anni dopo, la dottoranda della Harvard Medical School Julia Platt, a Cambridge, Massachusetts, ha fornito prove basate sui suoi studi sugli embrioni di Necturus maculosus, un tipo di salamandra acquatica, che il mesenchima che si è sviluppato negli elementi scheletrici degli archi branchiali deriva dall’ectoderma. La pubblicazione di Platt del 1893, “Ectodermic Origin of the Cartilages of the Head”, e le sue conclusioni sulle origini ectodermiche del mesenchima nella regione della testa, e quindi i tessuti scheletrici e cartilaginei del cranio, andarono contro la teoria dello strato germinale trincerato e le origini mesodermiche del mesenchima sostenute dai fratelli Hertwig nel loro Die Coelomtheorie del 1881. Le scoperte di Platt furono respinte da molti embriologi affermati che sostenevano la teoria dell’integrità degli strati germinali.

Negli anni successivi alla pubblicazione di Platt, diversi altri embriologi identificarono le origini ectodermiche del mesenchima e dei suoi derivati elementi scheletrici nella regione della testa di pesci e uccelli. Non è stato fino a quasi trent’anni dopo la pubblicazione iniziale di Platt che studi indipendenti hanno dimostrato un importante contributo ectodermico al mesenchima. Nel 1921, mentre studiava i limiti della cresta neurale nella formazione dei gangli cerebrali negli Urodeli, comunemente noti come salamandre, Francis Landacre alla Ohio State University di Columbus, Ohio, mostrò l’origine ectodermica del mesenchima cranico. Il lavoro di Landacre è stato seguito da altri studi che hanno ulteriormente concluso una componente ectodermica del mesenchima. L’idea che il mesenchima nella regione cranica derivasse dalla cresta neurale fu infine abrogata nel 1940 dalla ricerca indipendente degli embriologi Sven Hörstadius all’Università di Uppsala a Uppsala, in Svezia, e Gavin de Beer all’University College di Londra, in Inghilterra.

Subito dopo la fine del dibattito sul mesenchima ectodermico, è scoppiata la ricerca sul ruolo del mesenchima durante lo sviluppo. Negli anni ‘ 60, gli embriologi si resero conto che il mesenchima, in combinazione con l’epitelio, svolgeva un ruolo essenziale nella morfogenesi di molti organi durante lo sviluppo embrionale e fetale. Le interazioni epitelio-mesenchimali formano quasi tutti gli organi del corpo, dai capelli e dalle ghiandole sudoripare al tratto digestivo, ai reni e ai denti.

Nel 1969, Edward Kollar e Grace Baird dell’Università di Chicago a Chicago, Illinois, progettarono una serie di esperimenti per capire come mesenchima ed epitelio lavorano insieme quando le cellule si differenziano e come i due tessuti si combinano per creare strutture embrionali. La loro ricerca ha attirato su una lunga storia di indagare le interazioni dei tessuti durante la morfogenesi, e in particolare sul lavoro del 1954 di John Cairn presso l’Università del Texas ad Austin, Texas, e John Saunders, presso la Marquette University di Milwaukee, Wisconsin. Cairn e Saunders hanno riconosciuto che il mesoderma detiene lo stimolo induttivo all’interno delle interazioni tra mesoderma e epitelio. Usando lo sviluppo del dente come sistema modello, Kollar e Baird hanno fornito prove che il mesenchima guida sia l’induzione che la differenziazione durante le interazioni epitelio-mesenchimali, ed è quindi il tessuto che conferisce specificità strutturale durante queste interazioni o determina quale struttura si formerà. Kollar e Baird pubblicarono le loro scoperte nel 1969 in ” The Influence of the Dental Papilla on the Development of Tooth Shape in Embryonic Mouse Tooth Germs” e nel 1970 in “Tissue Interactions in Embryonic Mouse Tooth Germs.”

Poco prima che Kollar e Baird pubblicassero il loro resoconto delle interazioni epitelio-mesenchimali, Alexander Friedenstein scoprì le cellule staminali mesenchimali nei topi (Mus musculus). In pubblicazioni dal 1966 al 1987, Friedenstein, in collaborazione con i suoi colleghi dell’Università di Mosca a Mosca, in Russia, ha fornito prove da esperimenti di trapianto che le cellule staminali prelevate dal midollo osseo possono differenziarsi in tessuti mesenchimali, come grasso, osso e cartilagine. Queste cellule sono state conosciute come cellule staminali mesenchimali e successivamente sono state trovate nel sangue, nei tessuti cartilaginei, scheletrici e grassi. Le cellule staminali mesenchimali forniscono un serbatoio di cellule di riserva che il corpo può utilizzare per la rigenerazione e la riparazione dei tessuti normali o patologici. La capacità delle cellule staminali mesenchimali di differenziarsi in diversi tessuti, nota come potenza cellulare, è stata una causa di dibattito negli ultimi anni, portando i ricercatori a chiedersi se queste cellule siano veramente multipotenti e possano dare origine a più tipi di cellule. La potenziale multipotenza delle cellule staminali mesenchimali, in combinazione con la loro presenza negli organismi adulti, le ha rese un’alternativa interessante alle cellule staminali embrionali per la ricerca sulla rigenerazione tissutale.

La ricerca attuale sul mesenchima si diffonde in molti campi biologici. Il focus della ricerca sul mesenchima, tuttavia, si divide tra due interessi generali: il ruolo e l’espressione dei geni specifici del mesenchima durante lo sviluppo, compresi i processi patologici, e le posizioni e le capacità delle cellule staminali mesenchimali. Mentre alcuni studiano ancora il mesenchima a livello tissutale, i due focus attuali riflettono una tendenza verso l’analisi e la comprensione dei meccanismi a livello molecolare con cui il mesenchima funziona durante lo sviluppo. A partire dalla definizione dei fratelli Hertwig, la ricerca sul mesenchima si è spostata dalle indagini anatomiche nello sviluppo degli embrioni, ai contributi cellulari per la formazione degli organi e le interazioni a livello tissutale, e ora ai meccanismi genetici dello sviluppo e della riparazione dei tessuti.

C’è una continuità storica all’interno della ricerca del mesenchima, ma rimangono le vestigia della controversia che circondava questo tessuto alla fine del diciannovesimo secolo. Nel suo articolo del 1893 in cui introdusse la comunità biologica alle origini ectodermiche del mesenchima nella regione della testa, Julia Platt suggerì anche un cambiamento nella terminologia. Mesenchima di origini ectodermiche ha specificato con il termine mesectoderma, mentre mesodermico mesenchima ha chiamato mesendoderma. La comunità medica, in particolare i patologi, impiega ancora questa distinzione tra fonti mesenchimali, solo riferendosi a un tessuto come mesenchima se è derivato dal mesoderma. I patologi mantengono la distinzione perché la fonte mesenchimale determina il tipo e il comportamento di una malattia. Nel frattempo, i biologi dello sviluppo tendono a riconoscere il mesenchima con un singolo nome, indipendentemente dalla fonte.

Lo studio del mesenchima ha una lunga storia, dal riconoscimento del mesenchima nel quadro della teoria dello strato germinale, alle polemiche sulle origini del mesenchima, alla scoperta dei ruoli del mesenchima nella morfogenesi e della sua capacità di produrre cellule staminali. Questa storia è in parte dovuta al fatto che il mesenchima è cruciale per la crescita e lo sviluppo embrionale, così come il mantenimento dei tessuti connettivi in età adulta. La natura sciolta delle cellule all’interno del mesenchima consente al tessuto di muoversi e di essere modellato. Durante l’embriogenesi, il mesenchima dà origine ai tessuti connettivi del corpo, dalla cartilagine e dall’osso al grasso, ai muscoli e al sistema circolatorio. Nel frattempo, quasi ogni organo si forma attraverso interazioni epitelio-mesenchimali, in cui il mesenchima fornisce sia lo stimolo induttivo che determina il percorso di differenziazione. Sebbene il piccolo mesenchima rimanga nel corpo durante l’età adulta, i resti finali di questo tessuto, le cellule staminali mesenchimali, consentono ai tessuti connettivi di riparare e rigenerare.