4.7 단백질 접힘 및 관련된 질병

단백질 합성에 리보솜으로 초기에 있는 폴리펩티드 루멘 endoplasmic 그물(ER). 2 차 및 3 차 구조를 결정하는 단백질의 아미노산 서열은 mRNA 의 뉴클레오티드 서열에 의해 지시된다. 차례로,mRNA 서열은 DNA 서열에 의해 결정된다(23-25232425 장). 앞에서 설명한 바와 같이,고전적인 실험의 폴링과 Anfinsen 주도하는 개념이 특정 키에서 아미노산을 적절한 위치에 필수적인 접이식으로 단백질의 입체적,기능적,독특한 형태입니다. 그것은 놀라운 것,수억의 구조적 가능성,단 하나의 구조적 형태와 관련된 기능성 단백질이다. 프로세스를 연출하고 타겟팅을 접이식의 중간 폴리펩타이드를 완전히 접 구조를 지원,어떤 경우에,단백질에 의해 알려진 분자 보호자(또는 제안 합니다)(그림 4-13).

그림 4-13. 단백질 접힘의 통로. 정상적인 접힘은 샤페론 및 기타 요인의 도움으로 발생합니다. Misfolding 의 폴리펩티드 지도할 수 있는 대상으로 부적절한 셀룰러나 저의 일환으로 품질 관리 프로세스,또는 집합체. 응집 된 생성물은 종종 단백질 분해에 내성이 있으며 아밀로이드 플라크와 같은 응집체를 형성합니다.

바인딩 보호자 역을 펼쳐진 폴리펩타이드 세그먼트 및 그 misfolding 및 조기 집합체. 이 공정은 ATP 의 가수 분해에 의해 제공되는 에너지 지출을 포함한다. 주요 클래스의 챕터-그들은 열 충격 단백질(hsp),합성 모두에서 원핵 세포와 진 핵세포에 대응하여 열 충격 또는 다른 응력을(예를들면,유리 노출). 세포의 다양한 세포 소기관에 존재하는 많은 종류의 열 충격 샤페론(HSP-60,HSP-70 및 HSP-90)이 있습니다. HSP-70 샤페론은 ATPase 도메인과 펩타이드 결합 도메인의 두 도메인을 포함합니다. 그들은 초기 폴리 펩타이드를 안정화시키고 또한 변성 된 형태의 폴리 펩타이드를 재 형성 할 수있다. 샤페론의 HSP-70 계열은 다양한 종들 사이에서 높은 수준의 서열 상 동성을 나타낸다(예를 들어,대장균 및 인간 HSP-70 단백질은 50%서열 상 동성을 나타낸다).

또 다른 샤페론 인 calnexin 은 90kDa Ca2+결합 단백질이며 ER 의 일체형 막 포스 포 단백질입니다. Calnexin 은 당화를 겪은 잘못 폴딩 된 당 단백질과 착화하여 새로 합성 된 당 단백질의 수출을 모니터링합니다(16 장). 단백질이 그것의 적당한 구조로 접힐 수 없는 경우에,보호자는 파괴에서 원조한다. 접힘의 과정은 또한 이온 환경,보조 인자 및 효소에 의해 촉진된다. 예를 들어,접이식에 의해 영향을 받는 단백질 disulfide isomerase,which catalyzes the formation 의 올바른 이황화물 결합으며,peptidyl 드 프 롤릴-히드 록 isomerases,는 촉매 시스-트랜스 이성화의 특정 아미노산-proline 펩티드할 수 있습니다.

치매 증후군을 특징으로 교활한 진보적인 감소에서 메모리,인지,행동의 안정성,독립적 기능에 의해 설명되었 Alois 알츠하이머로 알려져 있 Alzheimer’s disease(AD). 연령은 AD 의 중요한 위험 요소이며 65 세 이상의 사람의 10%와 85 세 이상의 사람들의 약 40%에 영향을 미칩니다. 특성 neuropathological 변경 내용은 다음과 같습니다 형성의 외 neuritic 패 및 intraneuronal 엉킴과 관련된 신경손실에서 해마와 텍(그림 4-14).

그림 4-14. 신경 섬유 엉킴(A)과 신경 플라크(B)를 함유 한 알츠하이머 병 환자에서 대뇌 피질의 섹션. 섹션은 Bielsehowsky 의 얼룩으로 처리되었습니다. (John M.Hardman 의 의례.)

주요 구성성분의 세포외 패은 아밀로이드 β-단백질(Aβ)를 집계로 8nm 필라멘트. Aß 는 40 또는 42 아미노산 잔기의 펩타이드이며 β-아밀로이드 전구체 단백질(β APP)으로 알려진 막 횡단 당 단백질에서 단백질 분해 적으로 유도됩니다. ßAPP 을 Aß 로 절단하는 효소는 secretases 로 알려져 있습니다. ßAPP 가 널리 표현,특히 뇌에서,및 그 유전자되었는 지역화된 염색체 21q. 두 가지 주요 관찰이 도움을에서의 역할을 이해 Aβ 펩티드에서 병리학의 알츠하이머 질환입니다. 첫 번째는 다운 증후군 환자가 삼 염색체 21(즉,,2 대신에 3 개의 염색체 21 의),Aß 예금을 전시하고,40 년 또는 더 이른 나이에 Alzheimer 병의 고아한 특징을 개발하십시오. 둘째,상 염색체 우성 알츠하이머 병의 경우 ßAPP 에서 여러 가지 missense 돌연변이가 확인되었습니다. 이러한 지배적인 돌연변이 ßAPP 에 나쁜 영향을 미치는 액션의 secretases 하나 증가하여 절대 평가 Aβ 배설(N 터미널 돌연변이)또는 비율을 증가 Aß42 을 Aß40(C-terminal 돌연변이).

알츠하이머 병의 유전 된 장애는 모든 경우의 1%미만을 나타냅니다. Aß 펩티드는 fibrils 에 지도하는 β 구조를 형성하기 위하여 집계합니다. Aβ42 펩타이드는보다 신경 독성이며 많은 상호 연관된 메커니즘에 의해 독성 효과를냅니다. 이들은 산화 상해,세포 내 Ca2+항상성의 변화,세포 골격 재구성 및 사이토 카인에 의한 작용을 포함 할 수있다.

intraneuronal tangles 는 microtubule-associated protein tau 로 구성된 긴 쌍 나선형 필라멘트의 묶음입니다. 타우 단백질의 정상적인 기능은 튜 불린의 중합을 향상시켜 뉴런의 미세 소관을 안정화시키는 것입니다. 일반적으로 타우 단백질은 용해성이 있습니다; 그러나 과도하게 인산화되면 불용성 필라멘트 성 중합체로 변합니다. 인산화/탈 인산화 사건의 조절 장애는 특정 키나아제의 강화 된 활성 및 특정 포스파타제의 감소 된 활성에 기인 한 것이다. 플라크는 AD 에 대한 pathognomonic 인 반면,엉킴은 병인 학적으로 다른 신경 질환에서 발견됩니다. 비정상적인과 인산화 및 피 브릴 중합체로의 타우 단백질의 비정상적인 응집 장애는 타우 파티스로 알려져 있습니다. AD 이외에 taupathies 의 예는 진행성 supranuclear 마비,Pick’s disease,corticobasal degeneration,andfrontotemporal dementias 입니다.

ßAPP 이외에 다른 두 유전자는 상 염색체 우성 형태의 알츠하이머 병의 초기 발병에 연루되어있다. 다른 두 가지 원인이 되는 유전자가에 위치한 염색체 14 1 고 코드에 대한 트랜 proteinspresenilin1(로 구성된 467 아미노산 잔류물)및 presenilin2(로 구성된 448 아미노산물 잔류). 이 단백질들은 뉴런에서 합성되지만 그 기능은 알려져 있지 않습니다. 그러나,presenilin 유전자의 돌연변이는 Aβ42 펩타이드의 과도한 생산을 초래한다.

산발적 형태의 알츠하이머 질환에 대한 책임의 90%는 모든 경우에,복잡한 질병과를 나타낼 수 있습니 결합된 작업의 환경적 요인과 유전적 특성을 명시하는 오랜 시간에 걸쳐 있습니다. 다양한 형태의 유전자 다형성에 대한 apolipoprotein E(apo E)에 있는 19 염색체가 발견되었다에서 발생하는 높은 주파수에서 사람이 알츠하이머 질환입니다. 6 개의 조합을 가진 apo E 유전자의 3 개의 대립 유전자가있다: ε2/ε2,ε3/ε3,ε4/ε4,ε2/ε3,ε2/ε4 및 ε3/ε4. Apo E 는 간에서 1 차적으로 종합되는 지질 운반대 단백질입니다;그러나 그것은 또한 성상교세포 및 뉴런에서 종합됩니다. 지단백질 대사에서의 apo E 단백질의 기능과 조기 죽상 경화증과의 관계는 20 장에서 논의된다.

apo E 에 대한 여러 유전자형 중 두 개의 apo E ε4 대립 유전자를 획득하면 알츠하이머 병의 위험이 최대 8 배까지 증가 할 수 있습니다. Apo E 유전자의 각 사본은 위험을 증가시키고 발병을 더 낮은 연령으로 이동시킵니다. Apo E ε4 단백질이 엉킴과 플라크의 형성에 참여하는 생화학 적 메커니즘은 불분명하다. 몇 가지 메커니즘,즉 타우 단백질과의 상호 작용 및 생성 및 Aβ 펩타이드의 클리어런스가 제안되었다.

약리학적인 치료를 위한 알츠하이머 질환의 수정하는 콜린성 적자에 의해 관리를 조절제(예를들면,tacrine,donepezil). 알츠하이머 병이있는 여성의 에스트로겐 치료는인지 성능 향상과 관련이 있습니다. 에스트로겐의 유익한 효과는 콜린성 및 신경 영양 작용 때문일 수 있습니다. 다른 치료 전략은 신경 독성 펩타이드의 형성을 억제하거나 감소 시키는데 지시된다. 또한,응집 된 펩타이드를 선택적으로 소화하는 약물이 유용 할 수 있습니다. 실험 백신 포함 AP 펩타이드를 투여하는 패 생산 쥐 적은 플라크 형성에 어린 쥐 및 실종의 플라크에서는 오래된 마우스. 생쥐에서 플라크 형성의 변화는 기억과 학습 능력의 보존과 관련이 있었다. 백신 접종은 실험 동물에서자가 면역 반응이나 독성 반응을 유발하지 않았다. 따라서 이러한 연구는 인간 백신 개발에 자극을 제공했습니다.

을 평가에서 환자를 위한 Alzheimer 의 질병,하는 것이 필수적 다른 치료할 수 있는 원인의 치매에 의해 제외되을 결정하는 중요한 생화학 및 임상 매개 변수입니다. 일부의 치료가 상대적으로 일반적인 이상을 생산하는 치매를 포함하는 약물 남용,전해질 불균형,갑상선 종양 및 비타민 B12 결핍; 덜 흔한 이상은 종양,뇌졸중 및 베르 니케 뇌증입니다.

Transthyretin 아밀로이드증(또는 가족적 아밀로이드 다발성 신경병증)상 염색체 지배적인 증후군을 특징으로 말초 신경병증. 이 질병은 지금까지 transthyretin 에 대한 유전자에서 확인 된 5 가지 돌연변이 중 하나에서 유래합니다. Transthyretin 라 prealbumin(지만 그것이 없이 구조적인 관계를 알부민)기 때문에 그것이 앞서 알부민의 표준 전기 이동법에서 pH8.6. Transthyretin 은 간에서 합성되며 20-40mg/dL 농도의 정상 혈장 단백질입니다. 그것은 티록신과 레티놀 결합 단백질을 운반합니다(38 장). Transthyretin 의 농도는 영양 실조에서 현저하게 감소하고 혈장 수준은 영양 실조의 장애 진단입니다(17 장).

transthyretin 에 대한 유전자는 염색체 18 에 상주하며 구성 방식으로 표현됩니다. Transthyretin 의 1 차 구조는 127 개의 아미노산 잔기와 평행 한 평면에 antiparallel 구조로 배열 된 8 개의 β-시트 구조로 구성됩니다(그림 4-15).

그림 4-15. Transthyretin 의 구조. 분자는 두 개의 평행 한 평면으로 배열 된 8 개의 antiparallel β-가닥(A-H)을 포함합니다. Transthyretin 의 순환 형태는 tetramer 입니다. Transthyretin 유전자의 일부 돌연변이는 아밀로이드증과 관련이 있으며이 질환을 일으키는 아미노산 변화 중 8 가지가 나타납니다. 혈장에서,트란 스티 레틴은 동일한 단량체로 구성된 테트라 머(tetramer)이다. 돌연변이가 transthyretin 의 일 측성 펼쳐진 중간체가 불용성 β-아밀로이드 fibril 형성으로 응집되도록하는 것으로 보인다.

tse 를 배정할 수 있는 전시를 상속,감염 및 산발적 프레젠테이션. 또한,유전 된 질병은 또한 전염성이있을 수 있습니다. Cjd 는 상속 된 상 염색체 우성 장애와 전염 가능한 형태로 모두 발생합니다. 에”단백질만”가설,비정상적인 프리온 단백질 중 하나에서 도입 외부 원본 또는 생산에 돌연변이 프리온 단백질의 유전자에 영향을 미치는 정상 접는 단백질 및 변화 프리온 단백질 접힘으로 형성의 비정상적인 프리온 단백질이다. 기능이 알려지지 않은 정상 프리온 단백질의 비정상적인 형태로의 전환은 공유 결합 변형보다는 구조적 변화를 포함한다. 비정상적인 프리온 단백질의 기능은 씨앗으로 유도하는 정상적인 세포 프리온 단백질을 향상 amyloidogenic 풍부한,β-단백질 구조할 수 있는 전파 및 전송하는 다른 세포입니다. 아밀로이드를 형성하는 프리온 단백질의 응집 형태는 단백질 분해에 내성이있다.

자연 발생 프로테아제-민감성 프리온 단백질의 프로테아제-저항성 형태로의 전환은 두 단백질을 혼합함으로써 시험 관내에서 일어난다. 그러나 이러한 프로테아제 내성 프리온 단백질은 전염성이 없습니다. 따라서,프리온 감염의”단백질 전용”가설에서,아버 런트 형성의 획득은 감염성의 전파에 충분하지 않다. 그러나,효모(Saccharomyces cerevisiae)시스템,비정상적인 프리온 양식을 효의 단백질,에 의해 도입 liposome fusion,할 수 있는 씨앗 자체 전파하는 구조적 변화의 정상적인 단백질의 축적으로 집계가 있습니다. 응집체는 비정상적인 표현형의 전파와 함께 딸 효모 세포에 전달된다.

최근에 심각한 공중 건강에 문제가 생겨났다는 것을 보여줌으로써 프리온 질병에서 가축할 수 있는 십자가 종 장벽하고 인간을 감염. 이것은 소가 스크래피에 감염된 양으로 만든 식사를 먹일 때 발생했습니다. 소는 BSE(일반적으로”광우병”이라고 함)를 개발했습니다. 그 후,사람들이 프리온으로 오염 된 쇠고기를 섭취했을 때,주로 영국에서 소수의 사람들이 약 5 년 후에 CJD(vCJD)의 변형을 개발했습니다. CJD 의 변형 형태는 상속되거나 산발적 인 CJD 에서 예상되는 것보다 훨씬 젊은 인구에서 발생하는 프리온 질병의 독특한 형태입니다. BSE 와 vCJD 는 모두 인간 vCJD 와 소 BSE 사이의 병인학 적 연관성을 제안하는 많은 유사한 병리학 적 특성을 공유한다.

종양 억제 단백질 p53 제공하는 또 다른 예에서는 단백질의 misfolding 으로 이어질 수 있는 병리학적 효과,이 경우 암(페이 단백질 및 53 에 대한 대략적인 분자량의 53,000). P53 에 대한 유전자는 17 번 염색체(17p)의 짧은 팔에 위치하고 393-아미노산 포스 포 단백질을 코딩합니다. 많은 암에서 p53 유전자는 돌연변이되고 정상적인 p53 단백질의 부족은 인간 암의 40%만큼 발달에 연결되었다.

정상적인 p53 기능으로 종양 억제하고 전사 요소는 일반적으로 참여하고 규제에서 여러 유전자의 필요를 제어하는 세포의 성장,DNA repair,andapoptosis(프로그래밍 세포의 죽음). 정상 p53 은 테트라머이며 서열 특이 적 방식으로 DNA 에 결합합니다. P53 조절 유전자 중 하나는 cyclin kinases 에 결합함으로써 세포주기를 방해하는 p21 로 알려진 단백질을 생성합니다. P53 에 의해 조절되는 다른 유전자는 MDM2 와 BAX 입니다. 이전 유전자는 규제 피드백 메커니즘의 일부로 기능함으로써 p53 의 작용을 억제하는 단백질을 코딩합니다. BAX 유전자에 의해 만들어진 단백질은 p53-유도 된 세포 사멸에서 역할을하는 것으로 생각된다.

p53 유전자의 대부분의 돌연변이는 DNA 결합 도메인에서 아미노산 치환을 포함하는 체세포 미스 센스 돌연변이이다. P53 의 돌연변이 형태는 비정상적인 형성과 DNA 에 결합 할 수없는 잘못 폴딩 된 단백질이거나 덜 안정하다. 희귀 장애 Li-Fraumeni 증후군(상 염색체 우성 형질)을 가진 개인은 하나의 돌연변이 p53 유전자와 하나의 정상 p53 유전자를 가지고 있습니다. 이 개인은 백혈병,유방암,연조직 육종,뇌종양 및 골육종과 같은 많은 암에 대한 감수성이 증가했습니다.

임상 시험이 진행되고 있는지 여부를 조사의 도입은 정상적인 p53 로 유전자세포 종양에 의하여 유전자 치료(제 23)유익한 효과를 가지고에서 암의 치료이다. P53 유전자 요법을 사용한 초기 결과는 세포 사멸을 유발하여 종양을 축소시킬 수 있음을 나타냅니다.