subtypes van het influenzavirus

De term ‘griep’ wordt vaak gebruikt voor elke met koorts gepaard gaande respiratoire aandoening met systemische symptomen die kunnen worden veroorzaakt door een groot aantal bacteriële of virale middelen en influenzavirussen. Echter, ware influenza is een acute infectieziekte veroorzaakt door een lid van de orthomyxovirus familie, waaronder influenza virus A, B en C. Influenza uitbraken komen meestal in de winter in gematigde klimaten. In de Verenigde Staten begint het griepseizoen meestal in oktober of November en pieken tussen December en maart.

belangrijke uitbraken van influenza worden geassocieerd met het influenzavirus Type A of B. Influenza A infecteert vogels, mensen, varkens, paarden, zeehonden en honden. Influenza A is verantwoordelijk voor frequente, meestal jaarlijkse uitbraken of epidemieën van verschillende intensiteit en incidentele pandemieën, terwijl influenza B om de twee tot vier jaar uitbraken veroorzaakt. Influenza B-virussen veroorzaken hetzelfde ziektespectrum als influenza A. Influenza B-virussen veroorzaken echter geen pandemieën, mogelijk omdat ze voornamelijk mensen infecteren en zelden dieren infecteren. Bijna alle volwassenen zijn geïnfecteerd met influenza C-virus, wat een milde ziekte van de bovenste luchtwegen veroorzaakt. Complicaties van de onderste luchtwegen zijn zeldzaam.

influenzavirussen worden geclassificeerd aan de hand van de volgende informatie:

• type A, B of C/plaats geïsoleerd/aantal isolaat/jaar geïsoleerd
• Influenza A is onderverdeeld in subtypes volgens hun hemagglutinine (H) en neuramidase (N) eiwitten. Er zijn 16 h en 9 N varianten, maar elk virus heeft slechts één h en één n variant.

voorbeelden van recent geïsoleerde influenzavirussen zijn A/California/7/2009 (H1N1) en B/Brisbane/60/2008.

het influenzavirus is een omhuld virus, wat betekent dat de buitenste laag een lipidenmembraan is dat het virus uit de gastheercel verwerft. Ingebracht in het lipide membraan zijn de virale glycoproteïnen, hemagglutinine (H) en neuraminidase (N). Influenza A virionen hebben drie membraaneiwitten (H, N en M2), terwijl Influenza B virionen vier hebben (H, N, NB en BM2). Onder het lipidemembraan is de M1 virale matrijsproteã ne die sterkte en stijfheid aan de virale envelop verstrekt. M2 proteïne is een proton kanaal dat het doelwit is van de antivirale geneesmiddelen amantadine en rimantadine. Binnen influenza A of B zijn virion acht segmenten van viraal RNA die alle genetische informatie dragen die nodig is om nieuwe virusdeeltjes samen te stellen. Deze segmenten van RNA worden geëtiketteerd HA (hemagglutinine), NA (neuraminidase), PB1, PB2, PA, NP, M en NS.

antigenen op de interne eiwitten M1 en NP zijn typespecifiek en worden gebruikt om te bepalen of een bepaald influenzavirus type A, B of C. zowel M1-als NP-eiwitten van alle leden van elk type vertonen kruisreactiviteit.

hemagglutinine is een oppervlakteglycoproteïne dat zich bindt aan residuen van siaalzuur op de oppervlakteglycoproteïnen van de epitheliale cellen van de luchtwegen. Deze interactie is noodzakelijk voor hechting en fusie van virale en epitheliale celmembranen. Neuraminidase verteert siaalzuur (neuraminezuur) op het oppervlak van doelcellen, waardoor het virus in de cel terechtkomt. Neuraminidase vergemakkelijkt ook penetratie van de slijmlaag in de luchtwegen. Door late infectie is bijna al het siaalzuur van het geïnfecteerde celoppervlak verwijderd, waardoor de verspreiding van nieuwe virionen naar andere cellen gemakkelijker wordt. N is het doelwit van de antivirale geneesmiddelen Relenza en Tamiflu.

http://www.virology.ws/2009/04/30/structure-of-influenza-virus/

influenzavirussen verschillen enigszins. Zij bevatten 7 segmenten van RNA in plaats van acht. Het belangrijkste glycoproteïne van de influenzac-virusenvelop wordt HEF (hemagglutinine-esterase-fusie) genoemd omdat het de functies van zowel H als N. heeft.

H en N vertonen meer antigene variatie dan de interne eiwitten en zijn de belangrijkste determinanten van Influenza A-subtype en stamspecificiteit. Met 16 H ’s en 9 N’ s zijn er 144 mogelijke subtypes van influenza A.

kleine veranderingen in de envelop glycoproteïnen, hemagglutinine en neuraminidase, worden aangeduid als antigene drift, en belangrijke veranderingen worden antigene verschuivingen genoemd. Antigene drift wordt geassocieerd met lokale uitbraken, terwijl antigene verschuivingen worden geassocieerd met epidemieën en pandemieën van influenza A.

antigene drift wordt veroorzaakt door een puntmutatie in HA en/of NA. Inefficiënt proeflezen door influenza virale RNA-polymerase resulteert in een hoge incidentie van transcriptiefouten en aminozuursubstituties in hemagglutinine of neuraminidase, waardoor nieuwe varianten reeds bestaande humorale immuniteit kunnen omzeilen en influenza-uitbraken kunnen veroorzaken. Een individu immuun voor de oorspronkelijke stam is niet immuun voor de afgedreven.

antigene verschuiving is het gevolg van Ha of NA genreassortment dat resulteert in de synthese van nieuwe H-en/of N-eiwitvarianten. Wilde watervogels zijn de natuurlijke gastheren voor alle subtypes van influenza A-virus. Varkens spelen ook een belangrijke rol in de evolutie van menselijke pandemische stammen omdat varkensluchtpijp receptoren bevat voor zowel vogel-als humane influenzavirussen en varkens de groei van beide typen virussen ondersteunen. Bij varkens kan een genetische reassortment tussen het vogelvirus en het virus van de mens optreden, wat tot een nieuwe stam kan leiden.

wanneer een varken besmet raakt met zowel menselijke als vogelvirussen, worden de RNAs van beide virussen in de kern gekopieerd. Wanneer de nieuwe virusdeeltjes bij het celmembraan worden geassembleerd, kunnen sommige segmenten van RNA van één van het besmettende virus afkomstig zijn. Nieuwe virussen die RNA erven van zowel aviaire als menselijke influenza worden reassortanten genoemd. Zij kunnen menselijke interne eiwitten en dierlijke h-en/of N-eiwitten bevatten. Als dit virus reassortant mensen kan infecteren, zullen ze weinig immuniteit hebben, waardoor de kans op een epidemie of pandemie toeneemt. De H1N1-pandemie die zich in 2009 voordeed, was het gevolg van de herbevestiging van aviaire -, humane-en varkensinfluenzavirussen.

http://www.virology.ws/2009/06/29/reassortment-of-the-influenza-virus-genome/

Herassortiment kan alleen voorkomen tussen influenzavirussen van hetzelfde type. Het is niet duidelijk waarom influenza A-virussen nooit RNA-segmenten uitwisselen met influenza B-of C-virussen. Influenza B is veel minder waarschijnlijk om antigene verschuiving te ondergaan, mogelijk omdat er geen dierlijk reservoir voor dit virus is.

Humane Influenza

hoewel 16 h en negen n virussubtypes voorkomen in hun natuurlijke reservoir van watervogels, hebben slechts drie hemagglutininesubtypes (H1, H2 en H3) en twee neuraminidasesubtypes (N1 en N2) stabiele bloedlijnen bij de mens vastgesteld en een wijdverspreide infectie van de menselijke luchtwegen veroorzaakt. H1N1 en H3N2 veroorzaken seizoensgebonden epidemieën.

antigene verschuivingen zijn verantwoordelijk geweest voor verschillende pandemieën bij de mens. De extreem ernstige pandemie van 1918 en 1919 (varkensgriep of Spaanse influenza) werd geassocieerd met het ontstaan van antigene verschuivingen in zowel hemagglutinine (H1) als neuraminidase (N1) van influenza A. Dit virus doodde tussen 50 en 100 miljoen mensen gedurende een periode van twee jaar. Het verantwoordelijke H1N1-virus is afkomstig van een vogelstam die zich aanpaste om zich te infecteren en efficiënt tussen mensen over te brengen.

verschillende andere grieppandemieën hebben zich in de 20e eeuw bij de mens voorgedaan. In 1957 produceerde een mens-vogelreassortant een antigene verschuiving naar H2N2. Dit virus werd de Aziatische griep genoemd omdat het uit China kwam en zich daarna wereldwijd verspreidde. Het duurde tot 1958 en veroorzaakte tussen de 1 en 4 miljoen doden.in 1968 veroorzaakte een ander mens-vogelreassortant een antigene verschuiving van H2N2 naar H3N2 (Hongkonggriep). Aangezien de antigene verschuiving alleen hemagglutinine betrof, was deze pandemie minder uitgebreid dan die in 1957, met 750.000 doden tot gevolg. H3N2 influenza A kwam eind 2003 en begin 2006 opnieuw voor. Het is momenteel endemisch in zowel menselijke als varkenspopulaties. De resistentie van dit virus tegen amantadine en rimantadine is toegenomen van 1% in 1994 tot 91% in 2005.

in 1977 produceerde een antigene verschuiving een H1N1 influenza A-virus dat voornamelijk jonge personen trof die niet reeds bestaande immuniteit tegen H1N1 hadden. Sinds de late jaren 1990, triple reassortant varkensinfluenza a virussen die genen van varkens, mensen, en vogelstammen van influenza zijn gedetecteerd in varkens kuddes in Noord-Amerika. In maart 2009 werd een uitbraak van H1N1 influenza A virus ontdekt in Mexico dat zich snel verspreidde naar de Verenigde Staten, Canada en de rest van de wereld. De pandemie werd in augustus 2010 beëindigd. Deze pandemie werd veroorzaakt door een viervoudige herindeling van twee varkensstammen, één menselijke stam en één vogelstam van influenza. Het virus werd varkensgriep genoemd omdat het grootste deel van de genen afkomstig was van varkensgriep virussen. Als reactie op de kans op een grote pandemie werd een massale vaccinatiecampagne met een H1N1 monovalent vaccin uitgevoerd. Hoewel de WHO deze pandemie in 2010 voorbij verklaarde, blijft deze H1N1-stam rond de wereld circuleren samen met de seizoensgriep. H1N1 werd opgenomen in het seizoensgriepvaccin 2011.

nieuwe influenza A-virussen die normaal bij dieren circuleren, kunnen mensen infecteren. Deze virussen worden aangeduid als “variant influenzavirussen “en, als afkorting, zal worden aangeduid met een”v”. Vanaf 23 December 2011 heeft de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) meldingen ontvangen van 35 gevallen van infectie bij de mens met variant influenzavirussen van varkensoorsprong sinds 2005. De frequentie waarmee deze variant influenzavirussen zijn gedetecteerd is sinds 2011 toegenomen.

in de laatste 6 maanden van 2011 bleken 12 inwoners van de VS in 5 verschillende staten (Indiana, Iowa, Maine, Pennsylvania en West Virginia) besmet te zijn met dit influenza A-variant virus met genen van vogel -, varkens-en humane influenzavirussen. Dit virus verschilt van de andere gevallen omdat het een andere genetische verandering heeft verworven, het matrix (m) gen van het 2009 H1N1 pandemisch virus. Op dit moment weet niemand wat de toevoeging van dit M-gen betekent in termen van de ernst van de ziekte of de overdraagbaarheid bij de mens. Tot nu toe, de meeste ziekte geassocieerd met dit virus is mild en zelf-beperkt. De beperkte serologische studies die onlangs bij CDC worden uitgevoerd wijzen erop dat de volwassenen één of andere reeds bestaande immuniteit aan H3N2v kunnen hebben, terwijl de kinderen Waarschijnlijk niet.

het volgende diagram laat zien hoe het nieuwe virus het gevolg was van de reassortment van de matrix (M) – gensegmenten van het pandemisch H1N1-virus uit 2009 met de HA-en NA-gensegmenten van het Varkensh3n2 triple reassortment virus van 1998-2011.

http://phil.cdc.gov/phil/details.asp

Influenza A (H3N2)V virussen die tot op heden zijn gedetecteerd, zijn gevoelig voor Oseltamivir (Tamiflu®) of zanamivir (Relenza®). Omdat deze virussen het M-gen van het influenza A (H1N1)pdm09-virus hebben, zijn ze resistent tegen amantadine en rimantadine.aviaire Influenza

De meeste influenzavirussen die wilde of gedomesticeerde vogels infecteren, veroorzaken een beperkte ziekte bij de mens. Nochtans, hebben de virussen binnen de subtypes h5 en H7 genetische eigenschappen verworven die hen virulenter hebben gemaakt.

hoogpathogene aviaire H5N1 influenza A-virussen zijn endemisch onder vogel-en pluimveepopulaties in Aziatische landen en worden beschouwd als de belangrijkste bedreiging van de influenzapandemie ter wereld. De eerste associatie van aviaire influenza H5N1 met klinische respiratoire aandoeningen vond plaats in Hongkong in 1997 tijdens een pluimvee-uitbraak van hoogpathogene H5N1-influenza op de markten voor levende vogels. Deze uitbraak ging gepaard met een hoge incidentie van pneumonie en een sterftecijfer van 33%. Alle virusgenen waren van vogels afkomstig, wat erop wijst dat H5N1 zonder aanpassing de soortenbarrière was gepasseerd. Uit serologische surveillance bleek weinig bewijs van overdracht van mens op mens en er werden geen verdere gevallen gemeld na massale ruiming van pluimvee.

sinds het ontstaan bij de mens in 1997 heeft influenza H5N1 antigene drift ondergaan. Naast het infecteren van pluimvee en mensen lijkt het H5N1-virus zijn verspreidingsgebied te hebben uitgebreid tot katachtigen. Fatale infectie bij gedomesticeerde katten is gemeld. Er zijn geen meldingen van katten die het virus op mensen overbrengen. Tot nu toe zijn alle menselijke subtype H5 besmettingen het gevolg van virussen die het subtype N1 bezitten. De zorg blijft dat deze virusstam kan muteren, of opnieuw kan worden ingedeeld met een humaan influenzavirus, en het vermogen kan verwerven om zich snel van mens op mens te verspreiden.

aviaire influenza H7 virussen zijn ook in verband gebracht met incidentele ziekte bij de mens. Subtype H7 virussen met meerdere n subtypes (N2, N3 en N7) zijn overgedragen van vogels op mensen. In Nederland hebben zich in 2003 uitgebreide uitbraken van h7n7 voorgedaan bij pluimvee. Werknemers die betrokken waren bij de bestrijding van deze uitbraken ontwikkelden conjunctivitis en griepachtige ziekte. Extra infecties zijn gemeld uit Canada, de Verenigde Staten, Italië en het Verenigd Koninkrijk onder pluimveearbeiders. Net als bij H5N1 waren alle genen van de menselijke virussen afkomstig van vogels.de aviaire H9N2-virussen zijn endemisch bij pluimvee in Azië en zijn geïsoleerd uit varkens.

in Hongkong in 1999, 2003, 2007 en 2009 werden influenza H9N2-virussen voornamelijk geïsoleerd van kinderen met een lichte, zelfbeperkte respiratoire infectie. De H9N2 virussen die verantwoordelijk zijn voor de 1999 menselijke infecties bevatten interne genen die homoloog zijn aan die van de 1997 H5N1 virussen, wat suggereert dat reassortment had plaatsgevonden tussen deze stammen.