mogelijke mechanismen.

HAPE is een vorm van niet-cardiogeen longoedeem. Linkerventrikelfunctie en pulmonale capillaire wigdruk blijven normaal. Hoewel de mechanismen die ten grondslag liggen aan HAPE onvolledig begrepen blijven, lijkt het erop dat verhoogde pulmonale arteriële druk een centrale rol speelt in het proces, omdat meerdere onderzoeken hebben aangetoond dat getroffen individuen duidelijk verhoogde pulmonale arteriële druk hebben in vergelijking met gezonde controles.84.135

HAPE-gevoelige personen hebben overdreven HPV, wat waarschijnlijk verantwoordelijk is voor hun verhoogde pulmonale arteriële druk; meerdere studies tonen aan dat HAPE-gevoelige personen abnormaal hoge pulmonale arteriële drukresponsen hebben tijdens hypoxische ademhaling, tijdens normoxische en hypoxische oefening, en bij opklimming naar grote hoogte vóór het begin van oedeem.Een lagere HVR137, 138 en iets lagere longvolumes138 kunnen ook bijdragen tot een verhoogde pulmonale arteriedruk door de alveolaire hypoxie te verhogen en het aantal wervbare bloedvaten te verminderen. Ten slotte suggereert het bewijs dat verhoogde sympathische tone139 en veranderingen in vasoactieve mediatoren (endotheline , stikstofmonoxide ) geproduceerd door pulmonale endotheelcelen140 ook kunnen leiden tot sterkere HPV.

de niveaus van ET-1, een krachtige endotheliaal afgeleide pulmonale vasoconstrictor, zijn verhoogd bij HAPE-gevoelige individuën140 en correleren met een stijging van de pulmonale arteriële druk, terwijl de niveaus van NO, een universele vasodilatator, lager zijn bij HAPE-gevoelige personen.141-143 Bailey en colleagues144 bevestigden lagere niveaus van NO in HAPE-onderwerpen op grote hoogte en verstrekten ook bewijsmateriaal van verhoogde vrije radicalen in de longomloop tijdens HAPE, die tot ontwikkeling van de wanorde zouden kunnen bijdragen. Daarom kan een inherente onbalans van vasoconstrictoren (ET-1) en vasodilatoren (NO) een belangrijke predisponerende factor vormen bij HAPE-gevoelige personen, een onbalans die potentiële mogelijkheden biedt voor therapeutische interventie.

gezien het centrale belang van verhoogde pulmonale arteriële druk bij de pathogenese van HAPE, hoe veroorzaken deze verhoogde pulmonale arteriële druk vochtophoping wanneer patiënten met ernstige pulmonale hypertensie op zeeniveau doorgaans geen longoedeem hebben? Hultgren145 heeft gesuggereerd dat oedeem het gevolg is van ongelijke hypoxische vasoconstrictie, resulterend in overperfusie van de microvasculatuur in gebieden van de long waar arteriolaire vasoconstrictie niet in geslaagd is om stroomafwaartse bloedvaten te beschermen. Ongelijkmatige perfusie wordt klinisch gesuggereerd door de typische fragmentarische radiografische verschijning (zie Fig. 77-9) en door MRI-onderzoeken bij personen die hypoxische gasmengsels inademen,146, wat een grotere heterogene regionale perfusie aantoont bij HAPE-gevoelige personen.

het lek in overperfusie-oedeem kan het gevolg zijn van het falen van de capillaire spanning, waarbij hoge afschuifkrachten biomechanische stress en letsel in de precapillaire arteriolen en haarvaten veroorzaken.147 de mechanismen waardoor hoge druk en afschuifspanning tot een lek van het type met hoge permeabiliteit leiden, kunnen een continuã1 ⁄ 4m van drukgerelateerde verschijnselen omvatten waardoor plasma en zelfs rode cellen zich van de intravasculaire ruimte naar het interstitium en vervolgens naar de alveolaire ruimte verplaatsen. Bij lagere niveaus van drukverhoging kunnen uitrekken op collageen en andere ondersteunende extracellulaire matrixelementen dynamische en snel omkeerbare veranderingen in barrièrepermeabiliteit veroorzaken, 148 die met grotere duur en verdere drukverhoging kunnen leiden tot capillaire breuk en alveolaire bloeding zoals gezien in ernstige gevallen van HAPE.

hoewel de gegevens grotendeels een mechanische basis voor HAPE vormen, ontstond er belangstelling voor de rol van ontsteking toen bronchoalveolaire lavage-onderzoeken bij patiënten met HAPE een verhoogde cellulariteit en de aanwezigheid van chemotactische (leukotrieen B4) en vasoactieve (thromboxaan B2) mediatoren aantoonden in vergelijking met controles.Of de ontsteking een primair of secundair verschijnsel was, werd verduidelijkt in een studie van Swenson en collega ‘ s,132 waarin bronchoalveolaire lavage werd uitgevoerd bij HAPE-gevoelige personen en normale controles binnen de eerste 24 uur na aankomst op 4559 m, eerder dan de lavage monsters werden verkregen in de andere studies. In deze vroege tijd, hoewel de lavage vloeistof aangetoond hoog eiwit en rode bloedcellen inhoud, waarvan de niveaus gecorreleerd met pulmonale slagader druk gemeten door echocardiografie (Fig. 77-10), was er geen bewijs van cytokine expressie of neutrofiel rekrutering. Deze bevindingen stolde de notie dat HAPE begint als gevolg van hoge intravasculaire druk, niet toe te schrijven aan een ontstekingsproces.

hoewel ontsteking in de meeste gevallen niet de primaire factor is, kan het in bepaalde situaties nog steeds een rol spelen. Van respiratoire virale infecties is aangetoond dat ze predisponeren voor HAPE bij kinderen 149 en er zijn anekdotische meldingen van virale infecties voorafgaand aan HAPE bij volwassenen. Dit stelt voor dat de virale besmettingen ontsteking kunnen teweegbrengen, die het microvasculaire endotheel kwetsbaarder voor verhoogde druk maakt. Deze potentiële rol voor bovenste luchtweginfecties en daaropvolgende ontsteking kan verantwoordelijk zijn voor de gevallen van HAPE Gezien Op verrassend lage hoogtes (1500 tot 2400 m).Veranderingen in de vloeistoftransportdynamiek in de longen kunnen ook bijdragen aan HAPE. Hypoxie bleek het alveolaire transepitheliaal natriumtransport151 en de alveolaire vloeistofklaring 152 te verminderen,waarvan bekend is dat ze belangrijk zijn voor de normale vochtbalans in de longen. In daaropvolgende studies bij mensen die transepitheliale potentiële verschillen tussen het neusslijmvlies hebben onderzocht als model voor de alveolaire epitheliale functie, zijn lagere transepitheliale nasale potentialen bij normoxie aangetoond bij HAPE-gevoelige personen versus niet-waarneembare controles, wat werd toegeschreven aan verminderd natriumtransport door het epitheliale natriumkanaal.Een volgende studie bevestigde het verschil in nasaal potentieel tussen HAPE-gevoelige personen en controles in normoxie, maar kon deze verschillen niet toeschrijven aan veranderingen in epitheliale natriumkanaalactiviteit.Het Transalveolaire natriumtransport kan worden verhoogd door stimulatie van de β2-receptor, en een veldstudie heeft succesvolle preventie van HAPE gemeld met inhalatie van salmeterol, een langwerkende β2-agonist.Echter, gezien de vele acties van dit geneesmiddel, met inbegrip van verhoogde ventilatoire respons op hypoxie, en aanscherping van cel-naar-cel contacten, de bijdrage van verhoogde alveolaire vloeistof klaring tot de positieve uitkomst van de studie blijft onzeker.Tot slot is aangetoond dat ET-1 de alveolaire vloeistofklaring met 65% vermindert in een rattenmodel 156,hetgeen een ander potentieel mechanisme oplevert waardoor het kan bijdragen aan HAPE bij de mens.

Allemann en collega ‘ s157 documenteerden een verhoogde incidentie van patent foramen ovale bij HAPE-gevoelige personen op lage en grote hoogte in vergelijking met gezonde controles en voerden aan dat de aanwezigheid ervan het risico op HAPE kan verhogen. Het is echter niet duidelijk of het patent foramen ovale daadwerkelijk HAPE veroorzaakt of een gevolg is van de eerdere uitgesproken stijgingen van de pulmonale arteriële druk tijdens verblijf op grote hoogte of tijdens normoxische oefening gezien bij HAPE-gevoelige personen.Ten slotte wordt voorgesteld dat HAPE een vorm van neurogeen longoedeem is, aangezien de aanwezigheid van rode bloedcellen, het spectrum van serumeiwitten in HAPE-spoelvloeistof en de afwezigheid van architecturale schade Alle kenmerken zijn die worden waargenomen in deze andere vorm van niet-cardiogeen longoedeem.Er wordt aangenomen dat Sympathetisch gemedieerde pulmonale veneuze vernauwing een grote rol speelt bij neurogeen longoedeem 160 terwijl,zoals eerder opgemerkt, verhoogde sympathische activiteit een rol kan spelen bij HAPE139 en het is aangetoond dat α-adrenerge blokkade de pulmonale arteriële druk in HAPE verlaagt.161 wat ontbreekt in HAPE, echter, is de ernstige neurologische schade typisch gezien in neurogene longoedeem. Hoewel sommige HAPE-patiënten gelijktijdig AMS of HACE hebben, is dit meestal veel minder ernstig dan de diepgaande veranderingen van het centrale zenuwstelsel (bijvoorbeeld subarachnoïdale bloeding) in de meeste gevallen van neurogeen longoedeem.