De meesten van ons hebben op een bepaald moment in ons leven koorts gehad. Wanneer onze lichaamstemperatuur boven zijn typische 98.6 F (37 C) stijgt, ervaren we symptomen zoals zweten, koude rillingen en zwakte. Maar waarom ervaren we koorts, en hoe worden ze veroorzaakt door pyrogenen?

ontdek en citeer online onze endotoxine-specifieke Lal reagentia hier

Biology of the Fever Response

koorts wordt vaak gezien als een schadelijk symptoom als gevolg van infecties. Echter, de koortsreactie is eigenlijk een complex fenomeen dat in meer dan 600 miljoen jaar geëvolueerd om infectieuze agentia te doden. Dit komt omdat veel ziekteverwekkers een specifiek temperatuurbereik nodig hebben om te overleven en zich voort te planten. Dus, door het verhogen van de menselijke lichaamstemperatuur boven zijn normale bereik, kunnen de pathogenen worden verzwakt genoeg voor het immuunsysteem om ze af te maken.

de eerste stap in de koortsrespons is de detectie van het binnenvallende pathogeen. Neem bijvoorbeeld E. coli, een van de veelvoorkomende oorzaken van voedselvergiftiging. De buitenste celwand van E. coli bevat een molecuul genoemd lipopolysaccharide (LPS), die door diverse immune cellen via tol-als receptoren wordt erkend. Deze cellen worden geactiveerd wanneer ze LP ‘ s voelen.

na activering geven de immuuncellen een verscheidenheid aan signaalmoleculen af, waaronder pyrogene cytokines. De term “Pyrogenic” wijst erop dat een molecuul een koortsreactie kan teweegbrengen, en cytokines zijn een brede klasse van peptide signalerende die molecules in het immuunsysteem worden gebruikt.

twee van deze pyrogene cytokinen worden interleukine-1 (IL-1) en IL-6 genoemd. Ze reizen door de bloedbaan tot ze een deel van de hersenen bereiken, de hypothalamus. Daar, interageren de cytokines met endothelial cellen die de cerebrale bloedvaten voeren en stimuleren een andere signalerende molecule genoemd cyclooxygenase-2 (COX-2). COX-2 katalyseert op zijn beurt de productie van prostaglandine E2 (PGE2), die in de hersenen wordt getransporteerd.

PGE2 is de belangrijkste regulator van de koortsreactie in de hersenen. Wanneer het aan neuronen bindt die de PGE2 receptor uitdrukken, veroorzaken deze neuronen het sympathische immuunsysteem om noradrenaline vrij te geven. Noradrenaline verhoogt dan thermogenese via het verbranden van bruin vetweefsel en bevordert vasoconstrictie, waardoor het verhogen van de lichaamstemperatuur.

de gevaren van blootstelling aan pyrogeen

onder ideale omstandigheden verzwakt de koortsreactie de binnenvallende pathogenen zodanig dat het immuunsysteem ze kan doden. Een verhoging van de lichaamstemperatuur is echter ook gevaarlijk voor onze eigen cellen, vooral bij temperaturen boven 105 F (40,5 C). Dit kan eiwitten in onze cellen denatureren, wat leidt tot cellulaire stress. Langdurige koorts kan leiden tot uitdroging, epileptische aanvallen of delirium. In extreme gevallen kan een ernstige koorts uiteindelijk leiden tot de dood.

een van de problemen met externe pyrogenen, zoals LPS (ook wel endotoxine genoemd), is dat ze aanwezig kunnen zijn in afwezigheid van levensvatbare pathogenen. LPS is hoogst hitte-stabiel; dientengevolge, kunnen vele gemeenschappelijke sterilisatiemethodes, zoals autoclaaf of droge hitte, genoeg intacte LPS achter laten om een immune reactie te veroorzaken.

LPS besmetting is een significant probleem in de medische, farmaceutische en biotechnologische sectoren. Zelfs in de afwezigheid van levende bacteriën, kan de resterende LPS leiden tot koorts. Hoge niveaus van verontreiniging kan leiden tot een ernstige immuunreactie genaamd sepsis. Ongeveer de helft van alle patiënten met sepsis zal gaan op septische shock ervaren, die een sterftecijfer van 30-45% heeft.

als gevolg van deze risico ‘ s worden endotoxinespiegels streng gereguleerd door de FDA. Deze limieten zijn afhankelijk van de toedieningsweg. Parenteraal geïnjecteerde geneesmiddelen moeten bijvoorbeeld minder dan 5 endotoxine-eenheden (EU) per kg lichaamsgewicht bevatten, terwijl intrathecale geneesmiddelen een limiet hebben van 0,2 EU/kg. Medische hulpmiddelen hebben een bovengrens van 20 EU / kg.

een efficiënte, robuuste methode voor het kwantificeren van endotoxinecontaminatie is de Limulus amebocyt lysate (LAL) – test, waarbij gebruik wordt gemaakt van bloed van de hoefijzerkrab. Dit bloed ondergaat een stollingsreactie op blootstelling aan endotoxine, en de mate van stolling kan worden gekwantificeerd om een hoogst nauwkeurige schatting van endotoxineniveaus op te leveren. Daarom is de Lal-test de aanbevolen endotoxinetestmethode van de FDA.

concluderend kan worden gesteld dat de koortsrespons een krachtig instrument is voor het vermogen van het menselijk lichaam om schadelijke pathogenen te bestrijden. Echter, in het geval van endotoxine contaminatie, kan de koortsreactie tegen ons werken en potentieel dodelijk zijn. Daarom is het van essentieel belang dat geneesmiddelen en medische hulpmiddelen grondig worden getest op endotoxineniveaus om ervoor te zorgen dat ze binnen veilige grenzen blijven.