Dados em Falta

A Intenção-de-Tratar principle10 requer que todos os randomizado disciplinas, independentemente da adesão ao protocolo, são analisados no braço de tratamento a que foram atribuídos aleatoriamente. A abordagem padrão da maioria dos procedimentos estatísticos é referida como análise de caso completa, que envolve a omissão de indivíduos com dados em falta sobre qualquer uma das variáveis especificamente mencionadas na análise. Esta abordagem não é coerente com o princípio da intenção de tratar; para analisar todos os indivíduos aleatorizados, os dados em falta devem ser imputados, ou preenchidos, de alguma forma. Isto não é o mesmo que a compilação de dados; os procedimentos de imputação assumem que os dados observados (sobre características de base, atribuição do tratamento, resultados pós-tratamento, por exemplo) podem ser utilizados para prever a resposta em falta.

imputação única [por exemplo, as abordagens da última observação realizada (LOCF), na melhor das hipóteses, na pior das hipóteses) criam um único conjunto de dados completo. O LOCF pode ser aplicado em Estudos Longitudinais; os últimos dados de resultados observados são levados para a frente para substituir o resultado em falta. LOCF não é apropriado para distúrbios degenerativos, onde se espera que o estado do resultado diminua de forma constante ao longo do tempo. A imputação LOCF pode ser mais confiável nos extremos da distribuição de resultados. Um indivíduo que está morto aos 3 meses, é claro, continuará assim aos 6 meses, e um sujeito que alcançou um GOSE de 3 meses de boa recuperação provavelmente continuará assim aos 6 meses. No entanto, a meio da distribuição, os 3 meses que terminam entre as avaliações dos resultados podem deixar uma margem considerável para melhorias entre os Estados-Membros. Alternativamente, as abordagens de melhor e pior caso imputam resultados em falta utilizando os melhores e os piores resultados possíveis, respectivamente. Uma combinação destes também é possível, onde o melhor resultado possível é imputada para os sujeitos no braço de controle e o pior resultado possível é imputada para os sujeitos no braço de tratamento, resultando em uma estimativa conservadora da eficácia do tratamento. As abordagens de imputação única ignoram a incerteza associada ao procedimento de imputação, resultando em valores P que são tendenciosos para baixo, i.e., que rejeitará a hipótese de nenhum efeito de tratamento com demasiada frequência.48

a inferência resultante de procedimentos de imputação múltipla (49) reflecte a incerteza do procedimento, pelo que é preferível aos procedimentos de imputação única. Sob múltiplas imputações, a imputação é repetida várias vezes (muitas vezes entre 5 e 10 vezes), e cada conjunto de dados completo é analisado da forma usual. Os resultados individuais são então estatisticamente combinados, resultando em uma única estimativa do efeito de tratamento e seu correspondente erro padrão e valor-P, para fazer inferência.os dados em falta são, em certa medida, inevitáveis em qualquer ensaio clínico com acompanhamento a longo prazo. Os sujeitos podem retirar o consentimento por qualquer número de razões; os sujeitos podem sair do estado, transição entre prestadores de cuidados, etc., tornando-se assim perdido para acompanhamento (LTFU). Estes dados em falta podem ser tratados através de procedimentos de imputação como descrito acima; no entanto, dados em falta demais podem comprometer a validade de um ensaio clínico. É melhor tanto pré-especializar um plano para o tratamento de dados em falta na análise e fazer grandes esforços para evitar a sua ocorrência. Durante o desenvolvimento do protocolo, os investigadores devem considerar muito cuidadosamente a população de doentes, o regime de tratamento e os requisitos de acompanhamento, a fim de identificar elementos que possam afectar a adesão. O protocolo deve especificar claramente a diferença entre a interrupção do tratamento do estudo e a interrupção do estudo; todos os indivíduos aleatorizados devem ser seguidos até que o resultado primário tenha sido obtido, independentemente de o tratamento do estudo ter sido interrompido, a menos que a autorização tenha sido retirada.O resultado primário dos ensaios do TBI é geralmente determinado em 6 meses pós-jurado; muito pode acontecer entre a alta hospitalar, que pode ocorrer tão cedo quanto alguns dias após a lesão, e a visita de 6 meses. Contato freqüente, talvez mensal, com os sujeitos, para manter informações de contato atualizadas e como um lembrete de visitas programadas, pode ajudar a minimizar o LTFU. A seleção do endpoint primário também pode ser um fator. O GOSE inclui a morte como uma categoria, o que significa que a morte não é uma causa de dados em falta sobre o resultado primário, nem é tão mau funcionamento neurológico a ponto de ser incapaz de cooperar com os testes. Isto não se aplica, naturalmente, a todos os parâmetros, tal como discutido nas medidas de resultado da secção. Um resultado como o GOSE, que pode ser administrado por telefone e pode ser atendido por um proxy, se necessário, pode resultar em dados de resultado menos faltantes do que um resultado neuropsicológico, o que requer uma visita clínica do sujeito. Pode-se considerar obter o resultado por telefone quando a visita está agendada ou quando uma chamada de atenção é feita; se o sujeito não aparecer para a visita clínica, os dados do resultado estarão disponíveis, e se o sujeito aparecer, os dados podem ser atualizados para refletir o seu estado atual. Medidas simples para ajudar nas viagens podem ter um impacto dramático nas taxas de acompanhamento associadas às visitas clínicas.devem também ser antecipados os dados em falta devido à retirada da autorização. Mais uma vez, o protocolo deve ser revisto para elementos que possam afetar a vontade do paciente de continuar. Um sujeito pode ficar cansado de visitas mensais à clínica, especialmente se o resultado primário for de 6 ou 12 meses. Imagens invasivas de seguimento ou análises ao sangue podem ter impacto na vontade do sujeito de continuar como sujeito de estudo. Em situações de emergência e sob certas condições, um sujeito pode ser inscrito sob exceção do consentimento informado sem o consentimento do sujeito ou de um representante legalmente autorizado; veja o código FDA da regulations 21 CFR 50.2450 para mais detalhes. Os estudos recentes no TBI de progesterona15 e eritropoetin51 permitiram que os indivíduos fossem incluídos, à excepção do consentimento informado. No entanto, se o indivíduo ou o representante recusar o seu consentimento, uma vez que o possam fazer, deve ser interrompido o seguimento subsequente.

ao desenhar um ensaio, o tamanho da amostra deve ser inflacionado para explicar a taxa de dados em falta prevista para evitar uma baixa potência. Se estiver prevista a exclusão de indivíduos com dados em falta da análise, é suficiente um factor de inflação igual à proporção prevista de indivíduos com dados em falta. No entanto, esse mesmo fator de inflação é insuficiente se o ensaio for analisado sob o princípio da intenção de tratar. Em vez disso, o factor de inflação deve ter em conta tanto a taxa de carência prevista como a diluição associada do efeito do tratamento.48

As propriedades estatísticas da abordagem prescrita podem variar de acordo com o mecanismo da missingness. Se os dados em falta não dependerem de características observadas ou não observadas, o mecanismo é referido como faltando completamente aleatoriamente. Os dados são considerados como omissos aleatoriamente se os dados em falta se referirem apenas a características observadas e não aleatoriamente se os dados em falta se referirem a características não observadas. A maioria das aplicações de software para múltiplas imputações assumem que desapareceram completamente ao acaso ou que desapareceram ao acaso.