por Charles W. O’Connell, MD

introdução

a metformina é um agente de primeira linha para diabetes mellitus tipo 2, frequentemente utilizado em monoterapia ou em associação com medicamentos para diabéticos orais. É um membro da classe biguanida e o seu principal efeito pretendido é expresso pela inibição da gluconeogénese hepática. Além disso, a metformina aumenta a sensibilidade à insulina, aumenta a utilização periférica da glucose e diminui a captação de glucose no tracto gastrointestinal. Fenformine, uma biguanida usada anteriormente, retirada do mercado na década de 1970 devido à sua associação com inúmeros casos de acidose láctica. A metformina é actualmente utilizada extensivamente no tratamento da diabetes e é a biguanida mais frequentemente prescrita em todo o mundo. A posologia terapêutica da metformina varia entre 850 mg e 3000 mg por dia, sendo tipicamente dividida em duas tomas diárias. É utilizado principalmente no tratamento da diabetes, mas tem sido utilizado noutras situações associadas à resistência à insulina, tais como a síndrome do ovário poliquístico. MALA é um evento raro, mas bem relatado, que ocorre tanto com o uso terapêutico e estados de sobredosagem.uma mulher de 22 anos apresenta-se ao Departamento de emergência depois de ser encontrada ao lado de uma nota de suicídio pela sua família. Pensava-se que ela tinha tomado uma dose desconhecida, mas grande parte da metformina do marido. Ela chega ao ED quase 10 horas após a ingestão. Ela estava agitada, mas conversadora. Ela relata ter náuseas e sentimentos vagos de não estar bem e está muito perturbada com o estado de seu marido criticamente doente. Ela tem algumas lacerações superficiais auto-infligidas sobre o antebraço esquerdo. Suas atribuições vitais à chegada foram: t 98.9 graus Fahrenheit, HR inicialmente 140 bpm que melhorou para 110 bpm logo após a chegada, BP 100/50, RR 22, O2 sat 98% no ar ambiente. Após exame, ela estava agitada e inquieta, com taquicardia notada e os pulmões estavam limpos para auscultação com respiração um pouco rápida. Ela está alerta e orientada para a pessoa, lugar e tempo sem rigidez ou clonus. Ela teve algumas lacerações auto-infligidas, superficiais e lineares. A monitorização da telemetria cardíaca mostrou uma taquicardia sinusal complexa. A análise laboratorial do sangue colhido logo após a chegada mostrou os seguintes gases sanguíneos: pH 7.16, pCO2 30 mmHg e bicarbonato de 15. Um painel metabólico abrangente foi significativo para um sódio de 144 mEq/L, cloreto de 105 mEq/L, bicarbonato 15 mEq/L e creatinina de 1, 2 mg / dL. Anion Gap foi calculado para ser 24. Outros laboratórios incluem: etanol 105 mg/dL, lactato de 8.7 mmol/L (intervalo normal de 1-1, 8 mmol / L), As concentrações de acetaminofeno e salicilato não foram mensuráveis.perguntas sobre os cenários clínicos em que se deve suspeitar de envenenamento por metformina?que testes laboratoriais podem ser úteis no tratamento da intoxicação por metformina?quando deve ser utilizada a diálise no tratamento da acidose láctica (MALA) associada à metformina?a epidemiologia da doença é uma complicação rara mas potencialmente letal associada ao uso de metformina. Pensa-se que a incidência seja de 2 a 9 casos por 100.000 doentes por ano. A acidose láctica é cerca de 20 vezes menos frequente com metformina do que com fenformina.

Fisiopatologia

o mecanismo exacto e o papel da metformina no contexto de MALA é um assunto controverso. O mecanismo para a redução da gluconeogénese hepática é devido à inibição do complexo I da cadeia respiratória mitocondrial, causando um declínio na produção de ATP celular. A gluconeogénese, um processo energeticamente dispendioso, é reduzida como resultado de um estado energético debilitado. É esta diminuição mitocondrial que leva a uma acumulação de ácido láctico, um substrato da gluconeogénese estagnada. É um medicamento muito usado, mas MALA é uma entidade clínica bastante rara. O papel da metformina no desenvolvimento da acidose láctica não foi completamente elucidado e é ainda mais complicado na literatura em muitos casos notificados de MALA sem concentrações elevadas de metformina.a metformina não sofre metabolismo hepático e é principalmente excretada inalterada pelo sistema renal. As condições predisponentes conducentes a insuficiência renal estão tipicamente associadas com MALA. MALA deve provavelmente ser categorizada em entidades separadas: 1) sobredosagens agudas associadas com acidose láctica 2) aquelas com causas subjacentes à metformina e acumulação de lactato e 3) aquelas com acidose láctica por coincidência de outras etiologias e não causais à metformina. O MALA é extremamente raro quando prescrito a grupos de baixo risco menos inclinados a desenvolver acidose láctica e evitada nos que têm alcoolismo, insuficiência cardíaca e doenças respiratórias significativas. Uma revisão Cochrane concluiu que o uso terapêutico da metformina não está associado a um aumento do risco de acidose láctica se não estiverem presentes contra-indicações. Ao contrário das sulfonilureias, não é tipicamente associado com hipoglicemia no cenário de overdose ou envenenamento, com a exceção de raros casos criticamente doentes com disfunção celular sistêmica.

manifestações clínicas

MALA é potencialmente letal e a identificação é crucial. Pode ser um diagnóstico difícil no contexto de uma história limitada. Os sintomas típicos podem ser bastante nebulosos e incluem dor abdominal, náuseas, vómitos, mal-estar, mialgia e tonturas. Taquipneia em resposta fisiológica a acidose metabólica pode ser um sinal precoce. Os efeitos secundários gastrointestinais são um efeito secundário frequente associado à utilização terapêutica da metformina na ausência de acidose láctica. Em casos mais graves pode apresentar estado mental alterado, coma, hipotensão, hipotermia e insuficiência respiratória.

MALA é muitas vezes associado com o início da insuficiência renal, então condições concomitantes, tais como sépsis, insuficiência cardíaca, e hipovolemia de Perdas de fluidos muitas vezes precipitam o início do MALA. Estas co-morbilidades e doenças concomitantes podem provocar um desafio de diagnóstico na capacidade de determinar se a metformina é a culpada ou apenas uma pessoa que se encontra no desenvolvimento de acidose láctica grave.

diagnósticos

a tríade clássica de MALA é insuficiência renal, acidose láctica grave e concentrações elevadas de metformina. No entanto, a concentração de metformina não é frequentemente um teste laboratorial facilmente Obtenível na maioria dos hospitais. A sobredosagem com metformina também pode ocorrer na ausência de insuficiência renal, particularmente com sobredosagens agudas. Portanto, o diagnóstico atempado é muitas vezes baseado em manifestações clínicas e confiança em marcadores substitutos no contexto da história clínica para fazer o diagnóstico. A acidose láctica é tipicamente definida como um pH inferior a 7, 35 e lactato sanguíneo = 5 mmol/L. A acidose láctica grave não é certamente específica de MALA e está associada a muitas outras condições com risco de vida, tais como intestino isquémico e sépsis, bem como a outras exposições tóxicas, tais como cianeto, monóxido de carbono, sulfureto de hidrogénio, etc. Todos estes outros diagnósticos alternativos devem ser considerados no contexto de acidose láctica grave. A creatinina será muitas vezes elevada como marcador de insuficiência renal, mas pode ser normal, especialmente no caso de sobredosagens agudas. A medição da concentração de metformina deve ser obtida quando disponível, no entanto, os resultados raramente estão disponíveis atempadamente para serem úteis no tratamento inicial e no tratamento clínico.

o tratamento

a gestão inicial de MALA é largamente de suporte e inclui oxigénio suplementar, bem como o suporte das vias aéreas e do ventilador. O carvão activado pode ser considerado em doentes conscientes que se apresentem logo após a ingestão. Inicialmente, deve administrar-se cristalóide intravenoso para ressuscitar doentes hipotensos. Os doentes que não respondem à administração de fluidos devem receber vasopressores. O bicarbonato de sódio pode ser considerado em doentes gravemente acidémicos que sejam refractários a outras medidas de suporte, mas a sua utilização e eficácia é controversa. A identificação e o tratamento das condições subjacentes que podem ter contribuído para o desenvolvimento do MALA é de primordial importância. Obviamente, a cessação da metformina em caso de insuficiência renal é um factor-chave tanto na prevenção como no tratamento de MALA.a metformina é dialisável. Recomenda-se a remoção extra-corpórea em envenenamento grave com metformina. Algumas recomendações gerais para o início de diálise são como segue: 1) concentração de lactato superior a 20 mmol/L 2) pH igual ou inferior a 7.0 3) choque 4) diminuição do nível de consciência e 5) falha de outro padrão de cuidados de suporte. A hemodiálise intermitente é a opção inicial de tratamento. A hipotensão pode tornar a hemodiálise um esforço desafiador.discussão de casos de envenenamento por metformina?resposta: envenenamento por metformina e MALA podem apresentar uma apresentação clínica bastante nebulosa. A identificação da acidose e a obtenção de uma história clínica de exposição à metformina são componentes essenciais do diagnóstico.que testes laboratoriais podem ser úteis no tratamento da intoxicação por metformina?resposta: envenenamento por metformina e MALA podem apresentar-se clinicamente de uma forma não específica. Alteração do estado mental, dor abdominal, náuseas, vómitos, taquipneia, hipotensão numa pessoa a tomar metformina terapeuticamente ou em sobredosagem deve levantar suspeitas de doença. A identificação de uma acidose láctica inexplicada é frequentemente uma primeira pista. Doentes em tratamento com metformina com uma diminuição recente da função renal é frequentemente o precipitante para o desenvolvimento de MALA. Painel químico sérico, ácido láctico e gases sanguíneos podem ser úteis para estabelecer um diagnóstico presumível de envenenamento por metformina quando correlacionado com a história clínica e manifestações. Estes testes também podem ser úteis na monitorização da resposta à terapêutica. As concentrações de metformina podem ser úteis para confirmar o diagnóstico, mas este teste normalmente não está disponível em tempo oportuno para orientar as decisões clínicas ao lado da cama.quando deve ser utilizada diálise no tratamento de MALA?resposta: a metformina é principalmente eliminada pelos rins e o MALA apresenta-se frequentemente em caso de insuficiência renal. As orientações gerais para o início da diálise incluem a presença de acidose láctica grave com ph

7, 0 ou lactato superior a 20 mmol/L, choque, estado mental alterado e falência de outros cuidados de suporte.

conclusão do caso

o doente foi admitido na unidade de cuidados intensivos e administrado vigorosamente hidratado com solução salina normal para tratar a hipotensão com pressões sistólicas do sangue durante a noite entre os 80-90 mmHg. Os níveis de acidose e ácido láctico desapareceram nas 24 horas seguintes e os níveis de creatinina permaneceram normais. Teve alta no dia 2 do hospital depois de ter sido ilibada pela psiquiatria.