relato de CASO

Congênita leucemia depois de pesado abuso de permetrina de pulverização durante a gravidez

Um Borkhardt, M Wilda, U Fuchs, L Gortner e eu Reiss

as Crianças do Hospital da Universidade de Giessen, Feulgenstr 12, 35392 Giessen, Alemanha

para Correspondência:
Dr Borkhardt, Pediátrica, Hematologia e Oncologia, Feulgenstr 12, 35392 Giessen, Alemanha;
arndt.borkhardt{at}pediatra.med.uni-giessen.de

ccepted 6 October 2002

ABSTRACT
a single case is described of congenital leukemia with 11q23 / MLL rearranjo in a preterm female newborn. Por causa da aracnofobia, a mãe abusou fortemente da permetrina aerossolizada, um inseticida doméstico amplamente utilizado. A permetrina é considerada comparativamente segura, mas, tendo em conta a história da mãe, o seu potencial para induzir a clivagem do gene LLM na cultura celular foi testado. Incubação da linha celular BV173 com uma permetrina de 50 µM facilmente induzida pela clivagem LLM.

palavras-chave: leucemia congénita; leucemia; permetrina; insecticida; 11q23/MLL

leucemia congênita é uma doença rara que afeta cerca de uma criança em 200 000-250 000 nascimentos vivos por ano. Apesar de sua raridade, leucemia congênita tem estimulado muito interesse por causa da oportunidade de aprender mais sobre as causas subjacentes da leucaemogênese In utero. Existem muitos fatores de risco que podem aumentar a chance de indução precoce de um fenótipo leucémico—por exemplo, a exposição dos pais a toxinas ocupacionais e ambientais, o uso de tabaco, maconha, álcool e outras toxinas.1 leucemia congênita e infantil são muitas vezes associados com rearranjos do gene LLM no cromossomo 11q23.2 várias substâncias foram examinadas para seu potencial para atravessar a barreira placentária e para induzir tal quebra cromossômica a 11q23/MLL.3,4

aqui estendemos a lista de medicamentos capazes de clivear o gene MLL, pelo menos quando as células são expostas na cultura. Juntamente com uma história de casos bastante incomum, os nossos dados experimentais lançam alguma luz sobre a geração de leucemia congênita e pode ajudar a prevenir alguns dos casos fatais desta doença.

ASE REPORT
a 27 year old healthy woman was admitted to the gynecology department because of premature labor. Ela estava na 35ª semana da sua primeira gravidez. Os exames pré-natais estavam normais. Como o cardiotocograma não mostrou ritmo cardíaco fetal, uma cesariana de emergência foi planejada. No entanto, seis minutos depois, a mulher deu à luz espontaneamente uma criança prematura com um peso de 2300 g e não mostrando sinais vitais, mas uma impressionante cor lívida da pele. A reanimação cardiopulmonar primária foi iniciada imediatamente com intubação endotraqueal, compressão torácica e administração repetitiva de adrenalina. No entanto, a pontuação Apgar permaneceu 0 após cinco e 10 minutos. A equipe de emergência pediátrica chegou 10 minutos depois e continuou a fazer reanimação cardiopulmonar. Uma linha central foi conseguida por cateterização da veia umbilical. Aos 25 minutos após o parto, uma circulação estável foi estabelecida, com uma frequência cardíaca de 140 batimentos/min. Um exame físico mostrou hepatomegalia de 5 cm abaixo da margem costal e infiltrações na pele com lividez nodular (Fig. 1A abaixo).

para além da anatomia normal do coração, a ecografia mostrou hipertensão pulmonar substancial combinada com insuficiência de segundo a terceiro grau da válvula tricúspide. Além de hepatomegalia, uma hemorragia intracraniana bilateral foi encontrada. Para uma oxigenação suficiente e remoção de dióxido de carbono, foi necessária ventilação de alta frequência com 10 Hz, FIO2 = 1, e uma pressão média das vias aéreas de 13 cm H2O. a contagem inicial de glóbulos brancos foi de 400 000/µl com um excesso de células blásticas mielóides. O exame da medula óssea confirmou o diagnóstico de leucemia mielóide aguda congénita, com 95% de células blásticas de morfologia mielomonocítica (FAB-M5). Foi realizada uma troca de sangue completa, que reduziu a contagem de glóbulos brancos para 56 000/µl e resultou numa melhoria na oxigenação e ventilação. Doze horas depois, a contagem de glóbulos brancos tinha aumentado novamente, para 125 000/µl. A oxigenação da membrana extracorpórea foi considerada, mas eventualmente rejeitada por causa da hemorragia intracraniana progressiva envolvendo uma grande área do parênquima. A criança morreu 48 horas após o nascimento devido a falha multiorgan. Para além dos danos cerebrais graves já diagnosticados por ultra-som, a autópsia revelou infiltração difusa nos pulmões, fígado, baço e cutis. o ensaio experimental foi realizado exactamente como descrito por Strick et al, 3 que analisou uma vasta gama de substâncias naturais nos alimentos e suplementos dietéticos para a sua capacidade de induzir clivagem específica no local dentro do gene LLM. a análise citogenética do aspirado da medula óssea mostrou a presença de uma translocação t(11;19) (q23;p13) em todas as metafases analisadas. Além disso, nós mostramos um rearranjo do MLL oncogene no cromossomo 11q23 por Southern blotting. A imunofenotipagem de rotina mostrou expressão de CD15, CD33, CD 65s e MPO (dados não apresentados). Em estudos anteriores, o anticorpo monoclonal 7.1 emergiu como uma valiosa ferramenta imunofenotípica para a detecção de células leucémicas, com expressão do antigénio NG2 que se correlaciona fortemente com o rearranjo do LLM em lactentes.5,6 no nosso caso, contudo, a coloração com este anticorpo monoclonal manteve-se negativa, o que nos impediu de realizar mais experiências de triagem celular. a mãe tinha aparentemente sofrido de aracnofobia desde a primeira infância. Dois anos antes da gravidez, ela começou a usar permetrina aerossolizada. Desde então, vivia sozinha. As pessoas evitavam visitá-la por causa do odor penetrante em sua casa. A permetrina é um Insecticida Doméstico amplamente utilizado, proporcionando proteção contra os Anofeles vectores da malária.7,8 também é conhecido por ser uma droga eficaz contra as sarna e a pediculose Capíte dos piolhos da cabeça.9,10 em comparação com outras drogas, é considerado seguro e seu uso tópico é recomendado mesmo para recém-nascidos com sarna.No entanto, tem sido associada à geração de ambas as aberrações cromossómicas em células da medula óssea de ratinhos e de lesões do ADN em linfócitos humanos.Por conseguinte, sugerimos que a permetrina atravessou a placenta da mulher grávida e afectou as células precursoras hematopoiéticas no feto em desenvolvimento, resultando na leucaemogénese. Portanto, tentamos gerar os rearranjos dentro do MLL oncogene in vitro expondo as células BV173 a 50 µM de permetrina. Após 24 horas de exposição, as células bv173 tratadas com permetrina mostraram um rearranjo claro do LLM, enquanto as células não tratadas mostraram apenas o gene MLL tipo selvagem (Fig. 1B acima). Por isso, recomendamos vivamente uma grande precaução na utilização de permetrina durante a gravidez. Mesmo que não se possam tirar conclusões definitivas de um único caso isolado, os nossos dados sugerem fortemente que a permetrina pode ter efeitos secundários graves quando as células precursoras hematopoiéticas fetais são expostas in utero. Na mesma linha, um relatório recente de uma colaboração multinacional indicou que o uso de medicamentos mosquitocidais durante a gravidez está significativamente associado à leucemia infantil.4 é especialmente digno de nota que os autores encontraram esta Associação apenas para os casos reorganizados MLL e não para os casos germânicos MLL. Isto argumenta fortemente contra o viés de seleção em seu estudo de caso-controle e suporta a hipótese de que a exposição In utero causa o rearranjo MLL. finalmente, a mãe no nosso caso foi tratada com sucesso para a aracnofobia por psicoterapia. Dois anos depois, ela deu à luz um menino saudável que não tinha nenhum sinal clínico de leucemia e que ainda é saudável com a idade de 13 meses.a Assistência Técnica de Claudia Keller e Stefanie Garkisch é reconhecida com gratidão. Agradecemos a Jochen Harbott, Giessen, Alemanha por nos fornecer os dados citogenéticos. Os dados imunofenotípicos foram gentilmente fornecidos por W-D Ludwig, Robert Rössle Cancer Centre, Universidade Humboldt, Berlim, Alemanha. Os estudos moleculares foram apoiados pela Fundação Alemã para o cancro (grant 101658-Bo2).

1. Sande JE, Arceci RJ, Lampkin BC. Leucemia congénita e neonatal. Semin Perinatol 1999; 23: 274-85. Ford AM, Ridge SA, Cabrera ME, et al. Rearranjos In utero no oncogeno relacionado com o trithorax em leucemias infantis. Nature 1993; 363:358–60. Strick R, Strissel PL, Borgers S, et al. Os bioflavonóides dietéticos induzem clivagem no gene LLM e podem contribuir para a leucemia infantil. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 4790-5. Alexander FE, Patheal SL, Biondi A, et al. Exposição química transplacentária e risco de leucemia infantil com fusão do gene MLL. Cancer Res 2001; 61: 2542-6. Smith FO, Rauch C, Williams de, et al. O homólogo humano do NG2 rato, um proteoglicano sulfato de condroitina, não é expresso na superfície celular das células hematopoiéticas normais, mas é expresso por blastos de leucemia mielóide aguda de doentes com mau prognóstico com anomalias da banda 11q23 cromossómica. Blood 1996; 87: 1123-33. Behm FG, Smith FO, Raimondi SC, et al. O homólogo humano do proteoglicano sulfato de condroitina de rato, NG2, detectado pelo anticorpo monoclonal 7.1, identifica leucemias linfoblásicas agudas na infância com t(4;11)(q21;q23) ou T(11;19)(q23;p13) e rearranjos do gene MLL. Blood 1996; 87: 1134-9. Rowland M, Durrani N, Hewitt S, et al. Chaddars e top sheets tratados com permetrina: tecnologia adequada para proteção contra a malária no Afeganistão e outras emergências complexas. Trans R Soc Trop Med Hyg 1999; 93: 465-72. Binka Fn, Mensah OA, Mills A. the cost-effectiveness of permethrin impregned bednets in preventing child mortality in Kassena-Nankana district of Northern Ghana. Health Policy 1997; 41: 229-39. Blanshard ME, Schofield J. Scabies: a practical approach. Prof Care Mother Child 1999; 9: 15-16.
2. Dodd CS. Intervenções para tratar de forma precipitada. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD001165. Quarterman MJ, Lesher JL, Jr. scabies neonatais tratadas com creme de permetrina a 5%. Pediatr Dermatol 1994; 11: 264-6. Cantalamessa F. toxicidade aguda de dois piretróides, permetrina e cipermetrina em ratos recém-nascidos e adultos. Arch Toxicol 1993; 67: 510-13. Barrueco C, Herrera a, Caballo C, et al. Indução de aberrações cromossómicas estruturais em culturas de linfócitos humanos e células CHO por permetrina. Teratog Carcinog Mutagen 1994; 14: 31-8. Santoni G, Cantalamessa F, Spreghini e, et al. Alterações da distribuição das células T e funções em ratos expostos à cipermetrina pré-natural: possível envolvimento de catecolaminas. Toxicology 1999; 138: 175-87.