Resumo

o Desenvolvimento de cirrose é de dois a tríplice maior em pacientes com diabetes mellitus (DM), e, nesta definição, a prevalência de cirrose está surgindo em todo o mundo. A presente revisão serviu para examinar os laços clínicos entre DM e fibrose hepática e cirrose hepática e explorar mecanismos biológicos relacionados. As vias que contribuem para várias etiologias da cirrose em conjunto com a DM foram os principais alvos de investigação.

1. Introdução

a prevalência global estimada da diabetes mellitus (DM), uma doença metabólica caracterizada por açúcar no sangue e disregulação de insulina , tem uma prevalência global estimada de aproximadamente 9%, e em 2030, 300-400 milhões de pessoas provavelmente serão afetadas em todo o mundo , resultando em dificuldades econômicas e sociais significativas . Ao contrário de outras complicações crônicas de DM, a doença hepática crônica (CLD) tem sido negligenciada como mais uma sequela diabética, dado os perfis mais elevados de gatilhos patogênicos alternativos. No entanto, em muitos pacientes com cirrose, uma importante questão de saúde pública de proporções globais , ameaçando a população em geral e impondo encargos financeiros severos, cuja causa foi considerada “criptogênica”, DM é agora aceita como uma causa bem estabelecida . As mortes relacionadas com cirrose estão de fato aumentando, totalizando mais de um milhão só em 2010 . Através de uma variedade de mecanismos, a cirrose contribui claramente para a disglicemia, enquanto que o DMC predispõe os doentes a uma doença hepática grave .

atualmente, é discutível se DM tipo 2 é verdadeiramente influente no desenvolvimento e progressão da doença hepática, se os fatores de risco estabelecidos para a síndrome metabólica (ou seja, obesidade, hipertrigliceridemia) estão faltando . Além disso, o risco de cirrose pode estar relacionado com a classe do fármaco ou com a posologia de qualquer agente antidiabético específico prescrito .nesta revisão clínica, examinamos a associação entre alterações no metabolismo da glicose e cirrose, os mecanismos moleculares implicados em várias etiologias de cirrose em pacientes com DM, e o risco relativo de cirrose devido a medicamentos antidiabéticos e duração da DM.2. Estudos epidemiológicos que ligam DM e cirrose

2.1. DM e fibrose hepática

evidência cumulativa gerada por pesquisas anteriores sugere que diabetes , resistência à insulina e glucose sérica estão associadas com a progressão de fibrose hepática em doentes com CLD. Por exemplo, numa análise multivariada realizada em 2001 por Ong et al. , a fibrose avançada foi significativamente mais provável (razão de probabilidade =6, 5, intervalo de confiança de 95%: 1, 1–38, 5; p = 0, 047) em doentes com DM. Os estudos anteriores forneceram o seguinte apoio adicional: (1) um grupo de doentes (N=201) infectados com VHC do genotipo 1, estudado por Petta e outros. , estabelecendo uma ligação significativa entre o simultâneas DM e fibrose avançada (OR=2.69, 95% CI: 1.46–4.95; p = 0,001); (2) significativamente maior risco de fibrose avançada (Ishak pontuação >4), atribuíveis ao DM (OR=2.9, 95% IC: 1, 2–7, 1; p = 0, 02) entre os doentes infectados com VHC (N=232) notificados por Verma et al. , com resultados comparáveis em instâncias do vírus da hepatite B (VHB) infecção; (3) um estudo realizado na Grécia (1998-2003), confirmando a relação entre DM e mais avançados de fibrose em pacientes infectados pelo VHC está (N=174) negativa para hepatite B e-antígeno (HBeAg) (OR =2.96, 95% CI: 0.95–9.22; OU =3.87; IC 95%: 1.31–11.45) ; (4) uma maior incidência de DM em cirróticos (vs não-cirrótico) assuntos determinados pelo Huo et al. através de um estudo prospectivo em doentes Asiáticos (N=500) cronicamente infectados com VHB; e (5) análise retrospectiva de 1365 doentes com doença hepática gorda não-alcoólica comprovada por biopsia (NAFLD), efectuada por Nakahara et al. , revelando que o aumento da prevalência de DM e grau de fibrose se assemelhavam. Este último é atualmente visto como uma das maiores façanhas mundiais. O DM foi também considerado um factor de risco significativo para a fibrose avançada nestes doentes.

2, 2. DM e prognóstico de cirrose

poucos estudos avaliaram o impacto de DM tipo 2 nos resultados clínicos de cirrose. Em vários transversal retrospectivo análises de pacientes com cirrose (de qualquer etiologia), DM conferido maior risco de complicações ; e o Verona estudo, a inscrição >7000 indivíduos com DM tipo 2, rendeu 5 anos, o risco de mortalidade 2.52 vezes (IC 95%: 1.96–3.2) a grande população de risco . Quando indivíduos elegíveis de duas outras investigações (retrospectivo: 354 doentes, 98 diabéticos; prospectivo: 382 doentes) foram monitorizados durante um período de 6 anos, apenas 110 sobreviveram. Notavelmente, a maior mortalidade relacionada com DM refletiu maior risco de falha hepatocelular, ao contrário do impacto causado por complicações diabéticas mais reconhecidas . Utilizando varizes como covariato, a análise de subgrupo de 271 doentes não conseguiu identificar DM como um factor de risco, embora a sua significância tenha sido restaurada excluindo a mortalidade de hemorragias gastrointestinais. Num outro estudo envolvendo doentes com cirrose e ascite refractária na lista de espera para transplante hepático, o carcinoma hepatocelular (HCC) e DM emergiram como indicadores independentes de mortalidade, enquanto que a pontuação de Child-Pugh não. Os doentes com ascite refractária e DM apresentaram taxas de sobrevivência de 1 e 2 anos de 32% e 18%, respectivamente. Em contraste, as taxas de sobrevivência de 1 e 2 anos de doentes com ascite refractária, mas sem DM, foram de 62% e 58%, respectivamente . Nishida et al. realizou o OGTT num grupo de 56 doentes com cirrose e glucose sanguínea normal em jejum. Subsequentemente, 38% dos doentes foram diagnosticados com DM, 23% com intolerância à glucose e 39% com normalidade. As taxas de mortalidade subsequentes de 5 anos nos doentes com DM (44%) ou intolerância à glucose (32%) ultrapassaram significativamente a taxa (5%) observada nos que testaram o normal, prevalecendo apenas a albumina sérica e o DM como indicadores negativos independentes da sobrevivência através de análise de regressão múltipla .

3. Os mecanismos biológicos que ligam a DM e a cirrose

que agravam a fibrose hepática ou resultam em cirrose no decurso da DM tipo 2 são complexos e não foram claramente estabelecidos. Em primeiro lugar, o DM promove a fibrose hepática e a inflamação, exacerbando a insuficiência hepática existente. Em segundo lugar, a DM pode facilitar infecções bacterianas no contexto da cirrose, aumentando assim a mortalidade .

em relação ao primeiro mecanismo (isto é, fibrose hepática e inflamação), as alterações resultam de um aumento do stress oxidativo mitocondrial causado pelo excesso de triglicéridos, resultando na libertação de radicais livres e peroxisomas . As adipocinas (citoquinas de origem adipocitária), tais como a leptina e o factor de necrose tumoral-α (TNF-α), são produzidas em excesso. ; e a adiponectina deficiente (uma adipocina regulamentar) permite um meio inflamatório de adipocina . Em última análise, as células esteladas hepáticas (HSCs) são ativadas, potenciando a produção de colagénio, o Fator de crescimento do tecido conjuntivo e a matriz extracelular, que então promovem fibrose e cirrose .

relativamente ao segundo mecanismo (I. E., infecção bacteriana aumentada), a DM pode deprimir a função do sistema imunitário em doentes cirróticos, aumentando assim a incidência de infecções graves, que podem ter um efeito deletério na função hepática. As taxas de mortalidade hospitalar são elevadas em doentes cirróticos que desenvolvem espontaneamente peritonite bacteriana, eventualmente sucumbindo a sépsis, falência hepática e síndrome hepatorrenal. Adicionalmente, os doentes com hemorragia variceal esofágica têm uma elevada incidência de infecções, aumentando assim a sua taxa de mortalidade inpatiente . No entanto, não foi determinado se a DM aumenta a taxa de mortalidade em pacientes com outras complicações de cirrose. Estudos futuros devem esclarecer os mecanismos precisos pelos quais o DM pode piorar a função hepática, porque as estratégias de tratamento que visam estes mecanismos podem reduzir as complicações.4. Relação entre DM e várias etiologias de cirrose

muitos relatórios investigaram a relação entre DM e várias etiologias de cirrose. No entanto, a investigação tem-se centrado tipicamente em DM, NAFLD e VHC devido às complexas interacções entre eles.

4.1. O Vírus da hepatite C

a infecção pelo VHC é ainda uma das principais causas de fibrose no fígado, CHC, e insuficiência hepática embora os doentes com hepatite crónica C, diminuindo recentemente, devido ao fato de que uma série de novos e promissores direta ação antiviral agentes (DAAs) têm sido desenvolvidos nos últimos anos . A DM está estreitamente associada aos resultados acima mencionados relacionados com o VHC.os estudos epidemiológicos de

destinados às consequências da DM no contexto da infecção pelo VHC são limitados, mas os dados disponíveis sugerem que existe um risco acrescido de progressão rápida da fibrose, para além do imposto pelo VHC isoladamente . Estes estudos centraram-se nos principais resultados da infecção por VHC, relacionados com o fígado (isto é, fibrose hepática, cirrose e HCC), na análise do impacto da DM/IR. Infelizmente, os estudos realizados são bastante heterogéneos, e os seus resultados parecem frequentemente conflituosos. Ao resumir a literatura publicada sobre os doentes infectados com VHC e a prevalência/risco de anomalias da glucose, despois et al. observou-se que as alterações da glucose e a fibrose hepática avançada estavam relacionadas . Reviram 30 estudos que investigaram uma potencial associação entre DM / IR e gravidade da fibrose hepática em doentes infectados com VHC, e em 26 dos 30 estudos, este foi de facto o caso (ou intervalo, 1, 28-13, 72) . Hourigan et al. examinaram também a obesidade e a DM como indicadores de fibrose hepática em doentes com infecções por VHC, identificando uma associação significativa entre o índice de Massa Corporal (IMC) e o grau de esteatose na biópsia hepática. Além disso, descobriram uma associação significativa entre esteatose e fibrose hepática numa coorte com infecções crónicas por VHC, implicando sinergismo entre esteatose e hepatite viral crónica na progressão da fibrose hepática . Resultados semelhantes também surgiram numa análise retrospectiva de 286 doentes consecutivos infectados com VHC, conduzida por Alsatie et al. Os doentes com DM tinham uma probabilidade significativamente maior de apresentarem fibrose avançada (estadios 3–4 do Metavir) (ou=9, 24; IC 95%: 2, 56-33, 36; p=0, 0007) . Huang et al. registou-se um aumento da incidência cumulativa de cirrose descompensada em conjunto com DM . Por último, também demonstrámos anteriormente um aumento de 2 vezes no risco de cirrose para doentes chineses com infecções crónicas por VHC e DM .também houve alguns estudos aparentemente negativos a este respeito . Quando os investigadores utilizaram biópsias hepáticas emparelhadas de doentes infectados com VHC para avaliar factores que impactaram a fibrose hepática progressiva durante um determinado período de tempo, A DM não estava entre os indicadores independentes .os mecanismos fisiopatológicos que ligam a resistência à insulina, a diabetes e a infecção crónica por VHC foram intensamente estudados. Além dos já mencionados, existem outras explicações possíveis para o risco cirrótico em tais circunstâncias. Por exemplo , alguns pesquisadores encontraram uma relação entre a glicose e a falta de resposta virológica mantida (RVM) ao tratamento baseado em interferão alfa, correspondendo precisamente com o risco de cirrose. IR é um defeito fundamental no DM tipo 2 e no contexto do VHC pode ter a ver com a incapacidade de alcançar a RVM . Em um estudo prospectivo de espanhol pacientes com doenças crônicas VHC infecções , SVR foi apenas 32,8% e naqueles com IR abrigar VHC genótipo 1 (homeostase modelo de avaliação de >2), enquanto que na ausência de IV (HOMA-IR ≤2), SVR foi uma mais robusta de 60,5%.

4.2. A infecção pelo vírus da hepatite B (HBV)

HBV é um problema de saúde global reconhecido, afectando aproximadamente 250 milhões de pessoas em todo o mundo . As infecções crónicas podem variar consideravelmente de tempos a tempos, desde a inactividade relativa (com replicação viral mínima ou lesão hepática) até à doença fulminante (com fibrose progressiva). No último extremo, há o potencial para o desenvolvimento de cirrose, insuficiência hepática, ou HCC . Para além dos factores virais, certos factores hospedeiros podem também afectar o curso da doença e o prognóstico a longo prazo .existe uma abundância de evidência disponível que liga o DM ao risco de cirrose em doentes infectados pelo VHB, independentemente de outros factores de risco importantes . Resultados de um grande estudo de base populacional realizado em Taiwan (1997-2009) têm indicado que recém-diagnosticados de DM em pacientes com doenças crônico do VHB-infecções é preditor independente de cirrose, como mostrado pelo modelo de riscos proporcionais de Cox (HR=2.01, 95% CI: 1.39–2.91), ajustada para idade, sexo, tratamento do VHB, CHC, e o índice de comorbidade . A incidência de cirrose foi de 1, 31 e 0, 28 por 10.000 pessoas-anos nos indivíduos com e sem DM, respectivamente. Num estudo semelhante de Taiwan com doentes crónicos infectados por VHB (N=516), A DM emergiu como um factor de risco independente para a cirrose na análise multivariada, ajustando-se para a idade, sexo e hepatite persistente (ou=5, 2, 95% IC: 2, 0–13, 5) . Ainda outro esforço empreendido na Grécia (1998-2003), e a inscrição 174 assuntos, determinou que a DM está associada a mais severa fibrose em pacientes com HBeAg-negativa crônica infecções pelo VHB (OU =2.96, 95% CI: 0.95–9.22; OU =3.87, 95% CI: 1.31–11.45) . Huo et al. abordou esta questão num estudo prospectivo de doentes Asiáticos (N = 500) com infecções crónicas do VHB. Na análise multivariada, a DM foi significativamente mais frequente em cirróticos do que em doentes não cirróticos ; e na análise por Mallet e outros., DM foi um factor de risco comprovado para a progressão da doença hepática, produzindo uma taxa de risco ajustada (HR) de 1, 40 (IC 95%: 1, 32–1, 48) .em termos de mecanismos relacionados, sabemos que os doentes com cargas de ADN VHB superiores a um determinado limiar (≥105 UI/ml) têm um risco cinco vezes maior de desenvolver cirrose . Ao explorar a relação entre a síndrome metabólica e a infecção pelo VHB, Peter et al. encontrou cargas virais mais elevadas em conjunto com a síndrome metabólica do que na sua ausência . O impacto da DM no seroclearance do AgHBe é o foco de uma publicação isolada , um estudo chinês de doentes cronicamente infectados (N=413) que foram submetidos a biópsia hepática ou elastografia transitória entre 2005 e 2012. Uma vez ajustada para a carga viral, a terapêutica antivírica e a necroinflamação, a DMC na linha de base foi confirmada como um preditor da seroclearância AgHBe retardada (HR=0, 55, 95% IC: 0, 32–0, 97). As concentrações das enzimas hepáticas (ALT, AST, GGT) servem como índices não específicos de danos hepatocelulares (todas as causas). De acordo com Peter et al. os doentes com síndrome metabólica da hepatite B positivos apresentaram determinações de ALT e GGT mais elevadas, em relação aos doentes sem síndrome metabólica . Wang et al. também relataram que os valores de IMC >25 e hiperglicemia são predictores independentes da elevação da ALT, mesmo em níveis mais elevados no intervalo normal (metade superior).

4. 3. Doença hepática gorda não-alcoólica (NAFLD)

o espectro de perturbações relacionadas abrangidas pelo NAFLD inclui esteatose simples, esteatohepatite, fibrose hepática e cirrose. Destes, o mais benigno é o fígado gordo, que, de acordo com estimativas, provavelmente afeta um terço dos adultos americanos . Esteatohepatite não-alcoólica (NASH) representa a manifestação extrema do NAFLD, marcado não só pela esteatose, mas também pela inflamação do tecido, dano celular e fibrose. Embora sua prevalência seja baixa, estimada em 2-3%, a progressão para cirrose e insuficiência hepática é presumida, e NASH é atualmente visto como a causa mais comum de cirrose criptogênica .

DM, síndrome metabólica e NAFLD concomitantes são provavelmente culpados de fibrose hepática progressiva e cirrose . Enquanto que a CLD não-alcoólica assume maior importância em doentes diabéticos (vs não diabéticos), Angulo et al. descobriram que a obesidade e a DM predispõem ao desenvolvimento de NASH, constituindo potenciais factores de risco para fibrose hepática mais grave, cirrose e, talvez, doença hepática em fase terminal . Como mencionado anteriormente, Nakahara et al. analisaram retrospectivamente a relação entre os fatores metabólicos e a gravidade histológica do NAFLD num grande coorte de doentes (N=1365) com o NAFLD comprovado por biopsia. Consequentemente, eles descobriram que a prevalência de DM e grau de fibrose mostraram aumentos paralelos, identificando DM como um fator de risco significativo para a fibrose avançada em pacientes com NAFLD. Outro estudo de Cazzy et al. da mesma forma, mostrou uma associação significativa entre DM tipo 2 e NAFLD em uma população morbidamente obesa. Esta associação implicou formas avançadas de NAFLD, especialmente na presença de NASH.outros mecanismos podem ainda ter em conta o que precede. Sabe-se que concentrações elevadas de glucose e insulina in vitro, comuns em doentes com NAFLD, estimulam a expressão do factor de crescimento do tecido conjuntivo, um acontecimento crucial na fibrose hepática progressiva . Além disso, uma deterioração funcional, o fígado cirrótico pode levar ao desenvolvimento de hiperinsulinemia e hiperglicemia . Por conseguinte, é perfeitamente possível que o DM resulte e perpetue o NAFLD .

4. 4. A cirrose alcoólica é particularmente comum nos países ocidentais. Num estudo conduzido por Kikuchi et al., examinando pacientes (N = 1478) com cirrose alcoólica, DM foi claramente implicada como um fator de risco para cirrose . Raff et al. também descobriu que a DM aumentou o risco de cirrose e HCC em pacientes com doença hepática alcoólica .a doença hepática alcoólica e o NAFLD têm origens e características histológicas patogênicas semelhantes, diferindo em fenótipos e fatores de risco ainda marcados por um contínuo histológico singular. Inicialmente, há esteatose simples, avançando para esteatohepatite e depois fibrose hepática. O objectivo final é cirrose ou HCC. Como fator de risco para o NAFLD, o DM pode piorar a doença hepática alcoólica, agindo em sinergia com o consumo de álcool . Além disso, o stress oxidativo induzido pelo álcool pode promover lesões no ADN e incitar a cirrose em doentes diabéticos.

5. Medicamentos antidiabéticos orais e risco de cirrose

in vitro e in vivo os resultados dos estudos pré-clínicos mostraram evidência de danos hepáticos ou toxicidade devido a agentes hipoglicemiantes orais. Isto coloca desafios ao gerenciamento de DM em pacientes com CLD, uma vez que a maioria dos agentes antidiabéticos (Ada) são metabolizados no fígado.

5, 1. Metformina

como terapêutica de primeira linha de tipo 2 DM, A metformina é normalmente utilizada no tratamento de pré-diabetes e DM de menor gravidade ou de início mais recente. Apesar dos benefícios notados, nomeadamente, a melhoria da sensibilidade global à insulina, a redução da gluconeogénese e o aumento da utilização dos tecidos de glucose, o seu mecanismo de Acção inerente permanece incerto .

em ratos com cirrose, sabe-se que a metformina reduz a lesão hepática e melhora a fibrose hepática . De acordo com Doyle et al. o tratamento com metformina reduziu a mortalidade e melhorou os resultados em doentes infectados com VHC e VHC/VIH co-infectados com IR a receber tratamento anti-VHC directo . Outros ensaios controlados aleatórios (RCTs), no entanto, não corroboraram esta potencial transformação histológica para o NAFLD, quer em crianças quer em adultos . Actualmente, a base molecular para os efeitos antifibróticos da metformina continua a ser objecto de especulação.concentrações elevadas de metformina são atingidas no fígado e parecem melhorar a IR activando a proteína cinase activada pela AMP (AMPK), o que reduz a gluconeogénese e aumenta a captação de glucose no músculo esquelético . Os resultados de estudos in vitro indicam que esta via farmacológica pode inibir a propriedade fibrogénica do HSCs induzida pelo factor de crescimento transformador beta-1 (TGF-β1) através do co-activador transcriptional p300 . Das citocinas fibróticas conhecidas, TGF-β1 é melhor caracterizado . Fan et al. demonstraram também que o tratamento com metformina suprimiu a elevação das enzimas hepáticas induzida pelo CCl4, a formação de septa fibrosa, a acumulação do tecido conjuntivo e a regulação do colagénio I. Os HSCs activados são fundamentais na progressão da fibrose hepática e na subsequente hipertensão portal. A este respeito, os investigadores demonstraram as seguintes acções da metformina: (1) inibição da activação do HSC; (2) inibição da proliferação, motilidade e contracção do HSC activado; (3) diminuição da deposição da matriz extracelular; e (4) diminuição da angiogénese induzida pelo HSC. Assim, o tratamento com metformina parece particularmente vantajoso neste contexto .

5.2. As tiazolidinedionas

As tiazolidinedionas (TZDs) são agonistas do receptor gama activado pelo proliferador do peroxissoma (PPARy). Estes agentes reduzem a IR sem alterar directamente a secreção de insulina . Na China, existem actualmente dois TZDs (pioglitazona e rosiglitazona) disponíveis.numa meta-análise de oito RCTs avaliando TZDs, o tratamento até 24 meses trouxe melhoria na fibrose hepática avançada ou em qualquer fase, bem como resolução de NASH . A utilização de pioglitazona parece especialmente benéfica para este efeito, exercendo um efeito inibitório sobre a inflamação hepática e a fibrose em doentes com NAFLD . Mesmo na ausência de DM, a fibrose avançada de NASH parecia melhorar. A utilização combinada de serelaxina e rosiglitazona durante 2 semanas demonstrou igualmente eficácia na redução significativa da fibrose hepática estabelecida, proporcionando uma potencial nova estratégia de tratamento . No entanto, achados de outra meta-análise sugerem que a terapia TZD pode reverter as características histológicas de NASH, enquanto não tem efeito na fibrose avançada .

5. 3. Outros agentes

talvez devido a hepatotoxicidade relacionada, foi encontrado um impasse experimental em relação a outros fármacos antidiabéticos (isto é, sulfonilureias) e seu impacto na fibrose hepática. É, portanto, provável que qualquer tentativa de investigação vá ao encontro de obstáculos éticos.

6. Conclusion

DM is globally endemic, and there is increasing observational evidence linking it to cirrhosis. Consequentemente, espera-se que os aumentos em ambos subam. A utilização de metformina, um agente de primeira linha para DM, parece reduzir a incidência de fibrose hepática/cirrose. Não é claro se a associação acima é realmente causal ou apenas reflete a duração/gravidade de DM e se o corpo atual de dados apresentados é distorcido por viés ou erro de classificação. Além disso, as potenciais influências da classe/dosagem de drogas antidiabéticas ou duração da DM sobre o risco de cirrose devem ser investigadas para melhor definir a relação entre DM e cirrose de várias etiologias.

conflitos de interesses

os autores declaram que não existem conflitos de interesses relativamente à publicação deste artigo.