Cytoreductive a Cirurgia É a Melhor Forma de Afetar a Sobrevivência Resultados

Antecedentes

Historicamente, cytoreductive ou debulking cirurgia tem sido a pedra angular do tratamento avançado de câncer de ovário. Inicialmente proposto por Meigs em 1934, a cirurgia de debulking primária (PDS) tem sido repetidamente associada com a melhoria da sobrevivência global (OS). No entanto, esta abordagem é objecto de grande debate. Alguns provedores questionam o valor da cirurgia de debulking extensiva como o primeiro passo no tratamento do câncer de ovário avançado, argumentando em vez disso para o uso de quimioterapia neoadjuvante (NACT). Os dois únicos estudos prospectivos aleatorizados publicados que comparam PDS e NACT são o ensaio da Organização Europeia de investigação e Tratamento do cancro (EORTC) 55971 e o ensaio do coro. Estes têm servido como base para aqueles que defendem a abordagem NACT.o estudo EORTC 55971 foi conduzido pelo Grupo de cancro ginecológico do EORTC e pelo Grupo de ensaios clínicos do National Cancer Institute of Canada. De 1998 a 2006, o EORTC 55971 envolveu mais de 600 mulheres com cancro do ovário avançado, em estadios III ou IV volumosos. Os investigadores não relataram diferença significativa na sobrevivência livre de progressão (PFS) ou So entre os dois braços de tratamento, concluindo que o NACT com cirurgia debulante do intervalo (IDS) não era inferior a, e era possivelmente mais seguro do que, PDS.

O ensaio CHORUS, que envolveu e aleatorizou mais de 550 mulheres com cancro do ovário avançado, apoiou estes resultados, concluindo que o NACT/IDS produziu sobrevivência comparável e diminuição da morbilidade cirúrgica, em comparação com o PDS.

In 2016, the Society of Gynecologic Oncology and the American Society of Clinical Oncology published clinical practice guidelines for the use of NACT in the setting of newly diagnosticed advanced ovarian cancer. Foi incluída uma recomendação de que mulheres com doença ressecável que estavam aptas para PDS poderiam ser oferecidas NACT ou PDS. Esta recomendação baseou-se, em grande parte, nas conclusões dos referidos ensaios aleatórios.

argumentamos que PDS é a melhor opção de tratamento para mulheres com doença ressecável que estão clinicamente aptas para cirurgia, e que NACT não é equivalente a PDS nesta população.

Generalizabilidade dos ensaios de EORTC e coro

doença Residual

Cirurgia do câncer de ovário é diferente de outras cirurgias de câncer na medida em que o objetivo é ressecar todos os implantes de tumor macroscópicos, em vez de deixar uma margem microscópica. Em 1975, Griffiths relatou uma associação entre Sobrevivência e diâmetro máximo da doença residual após PDS. Desde então, numerosos estudos demonstraram que a eficácia cirúrgica máxima, demonstrada pela quantidade de doença residual, é o único fator de prognóstico modificável significativo (fatores como idade, grau tumoral, estágio, etc., não modificáveis) para a sobrevivência, além do tipo de quimioterapia pós-operatória administrada. No entanto, a ressectabilidade não fazia parte dos critérios de inclusão pré-operatória no EORTC ou no ensaio do coro. Assim, apenas 41% dos pacientes ficaram com doença residual de menos de 1 cm (ou seja, foram otimicamente debulados). Isto significa que a maioria dos pacientes em que a PDS foi tentada teve um resultado cirúrgico suboptimal; mesmo os mais ardentes apoiadores da PDS admitiriam que a cirurgia suboptimal não melhora a sobrevivência. As taxas de citorredução ótimas relatadas na literatura variam de 15% a mais de 85%. Centros com experiência em cirurgia citorredutora tumoral ovárica geralmente atingem taxas de ressecção ótimas de 75% ou mais. Estas conclusões levantam duas questões.:foram as cirurgias primárias de debulking tentadas em EORTC 55971 e os testes de coro equivalentes àqueles que se encontram em centros de cuidados terciários de alto volume, especializados e mais experientes?a população de doentes inclinou-se para casos mais difíceis de ressecar?

valor do esforço cirúrgico máximo

no ensaio EORTC, o tumor residual foi mais frequentemente documentado no diafragma, peritoneu abdominal e pélvis. Em última análise, a decisão de debulk depende da formação e experiência do cirurgião. Os paradigmas cirúrgicos mudaram desde que estes testes começaram a recrutar pacientes há mais de uma década. Muitos oncologistas ginecológicos têm se movido para cirurgias mais extensas e radicais em uma tentativa de diminuir a doença residual no momento da PDS. As cirurgias de Debulking agora incluem procedimentos abdominais superiores mais extensos, tais como desmancha e/ou ressecção do diafragma, esplenectomia, pancreatectomia distal, ressecção hepática parcial, colecistectomia, e ressecção do tumor a partir da porta hepatis. Estes procedimentos extensos requerem a utilização de todos os recursos cirúrgicos em uma instituição. O paciente merece qualquer tratamento necessário para atingir com segurança a citorredução máxima. A ressecção segura da doença diafragmática e peritoneal pode estar além da capacidade de um cirurgião ginecológico geral ou ginecológico oncológico; no entanto, estes procedimentos estão bem dentro das capacidades de um cirurgião hepatobiliar ou oncologista cirúrgico geral. As abordagens contemporâneas que melhoram o armamentário cirúrgico em cancro avançado do ovário resultaram em taxas mais elevadas de ressecção bruta completa e de ressecção óptima (doença residual ≤ 1 cm), e, consequentemente, maior so. Múltiplos estudos norte-americanos e internacionais demonstraram a viabilidade e segurança de uma abordagem cirúrgica mais radical em centros especializados, com morbilidade, mortalidade e o tempo de quimioterapia não estatisticamente diferente do que se vê com a cirurgia limitada à pélvis.

Sobrevivência

enquanto ensaios controlados aleatórios (RCTs) são o padrão-ouro para determinar a melhor opção de tratamento, eles não estão sem limitações. Mais notavelmente, os resultados não podem ser generalizados a populações que não estão representadas no estudo. RCTs geralmente representam um subconjunto muito distinto de uma população. Os ensaios EORTC e CHORUS são exemplos primos deste potencial de viés de seleção.

a PFS e OS para os braços NACT dos ensaios EORTC e coro são consistentes com os descritos em outros estudos NACT; no entanto, os tempos medianos de sobrevivência de 23 a 30 meses nos braços PDS são terrivelmente Baixos. Outros RCTs nesta população de receptores de cirurgia primária relatam tempos medianos de sobrevivência de 45 a 66 meses. Além disso, uma análise retrospectiva de uma idêntica amostra da população de pacientes tratados durante o mesmo período de tempo, no Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), demonstraram uma sobrevida mediana de 50 meses para todos os pacientes tratados com o PDS, e uma mais recente publicação do MSKCC relatada uma sobrevida mediana de 72 meses para todos os pacientes que tinham sido submetidos a PDS, independentemente de doença residual de estado (incluindo aqueles que tinham ideal cytoreduction e aqueles que tinham qualidade inferior de redução). As grandes diferenças de sobrevivência entre EORTC 55971 e CHORUS e a série MSKCC nos levam a inferir que pode ter havido um viés de seleção nos ensaios EORTC e CHORUS. Houve provavelmente algumas características únicas nos pacientes que os provedores escolheram recrutar e / ou aqueles dispostos a ser randomizados. Por exemplo, as mulheres no ensaio do coro eram mais velhas, tinham uma maior proporção de tumores mal diferenciados, e tinham um pior desempenho do que os pacientes em outros estudos comparáveis. Além disso, ambos os ensaios apresentavam taxas de recrutamento surpreendentemente baixas. O tempo operativo mediano mais curto do que o esperado de 165 minutos no braço PDS também é uma indicação do COMPROMISSO cirúrgico, conhecimento e abrangência das equipes operativas. Apesar da inclusão de alguns centros de volume muito alto, cada grande instituição recrutou apenas 1 a 2 pacientes por ano em média. Quem eram estes pacientes, e como foram tratados os restantes pacientes não recrutados? Não podemos extrapolar dados desta população de pacientes, que podem já ter tido um prognóstico mais pobre em comparação com a média de pacientes com câncer de ovário avançado.

Quimiorresistência

no momento do diagnóstico e início do tratamento, um paciente apresenta um tumor composto por células quimiossensíveis e quimioresistentes. O debulking cirúrgico remove a grande maioria das células tumorais de ambos os tipos e diminui a quantidade de células que podem sofrer mutações espontâneas em fenótipos resistentes a medicamentos. NACT é essencialmente uma forma de “tumor químico debulking”.”No entanto, se a quimioterapia é o primeiro tratamento de um paciente, mais células tumorais estão presentes, e eles têm um tempo mais longo para construir o aumento da quimiorresistência. Além disso, interromper a quimioterapia através da introdução de IDS no meio dos 6 a 8 ciclos de quimioterapia pode dar às células tumorais ainda presente tempo adicional para construir quimiorresistência. Isto representa um risco significativo porque quase todos os pacientes cuja doença se repete eventualmente desenvolvem quimiorresistência, e 1 em 4 apresentam doença resistente à platina no momento de sua primeira recorrência. O risco de desenvolvimento da quimiorresistência é maior em doentes tratados com NACT, mesmo que seja atingida uma ressecção bruta completa no momento da cirurgia. Adicionalmente, os doentes que foram tratados com NACT têm menor probabilidade de responder a uma combinação de platina no momento da recorrência.

Selecção do doente para o NACT

as taxas de Utilização do NACT na fase IIIC e IV da doença têm vindo a aumentar ao longo da última década. Isto não é necessariamente uma coisa ruim, uma vez que PDS não é apropriado para cada paciente diagnosticado com câncer de ovário avançado. No entanto, é imperativo que este aumento na utilização do NACT ocorra na população de doentes apropriada. O objetivo é personalizar os cuidados médicos de tal forma que cada paciente recebe o melhor tratamento para o seu fardo tumoral específico-um que irá fornecer-lhe o SO mais longo e a mais alta qualidade de vida possível. Os dados sugerem que os pacientes com mais de 75 anos de idade com baixo desempenho e estado nutricional, que necessitariam de uma cirurgia extensa para atingir a melhor citorredução, podem ser melhor atendidos por uma abordagem neoadjuntiva. Os doentes que não podem ser melhor tratados com NACT também são melhor tratados. Recentemente, Makar et al publicou uma análise de cinco ensaios de fase III, três Revisões Cochrane e quatro meta-análises. Os autores propuseram a estratificação de pacientes com câncer de ovário avançado em cinco categorias baseadas em padrões de propagação do tumor, resposta à quimioterapia e prognóstico, a fim de determinar melhor quais pacientes a selecionar para PDS e quais para NACT. Eles concluíram que o NACT é preferível apenas nos casos em que a maior parte do tumor está restrita ao abdômen superior, e está associado com ascite massiva ou a presença de propagação miliar e/ou metástases mesentéricas massivas, que exigiriam ressecções intestinais múltiplas no momento da PDS. Também observaram que o NACT é preferível no cancro do ovário de fase IV com múltiplas metástases intra-hepática e/ou pulmonar, ou com ascite maciça com propagação miliar. Em 2014, Suidan et al publicou um algoritmo que identifica três achados clínicos e seis radiológicos associados a um risco aumentado de resultado subóptimo no momento da PDS. Uma vez validado, este algoritmo pode ser uma ferramenta benéfica para a seleção do paciente. A laparoscopia para pacientes com ressectabilidade questionável também pode ser útil na seleção do paciente. Proporciona ao cirurgião a oportunidade de avaliar a cavidade peritoneal e coletar tecido sem submeter o paciente à morbilidade de uma laparotomia que não melhorará a sobrevivência.

conclusão

PDS seguido de quimioterapia à base de platina, proporciona às doentes com cancro do ovário avançado a melhor hipótese de sobrevivência durante mais tempo. Se um paciente está apto para a cirurgia e tem uma doença potencialmente ressecável, ela deve ser oferecida PDS. O NACT tem os seus benefícios, mas deve ser reservado a mulheres que sejam consideradas inadequadas para a gestão cirúrgica ou que apresentem resultados pré-operatórios ou laparoscópicos indicativos de doença não ressecável.

Uma vez que as cirurgias citorredutivas primárias podem ser complexas, a preparação pré-operatória é crucial. Isso às vezes requer consulta com cirurgiões gerais, oncologistas cirúrgicos ou cirurgiões hepatobiliares, bem como a prontidão desses colegas para ajudar, caso a doença encontrada na PDS seja difícil ou impossível para o oncologista ginecológico remover. Este tipo de preparação pode ser difícil em centros médicos com menos experiência nestes tipos de cirurgias e pode influenciar a escolha do provedor de NACT sobre PDS. Sempre que possível, pacientes com câncer de ovário avançado devem ser tratados por oncologistas ginecológicos experientes em instituições especializadas que oferecem o apoio infra-estrutural necessário para acomodar esses casos complexos. Na sua forma actual, a questão da PDS vs NACT para o cancro do ovário avançado ainda não foi resolvida de forma adequada. O ensaio Internacional sobre cirurgia radical à frente no câncer de ovário avançado (TRUST) está atualmente recrutando pacientes para centros com programas cirúrgicos comprovados e robustos com médicos que estão dispostos a aleatorizar todos os participantes elegíveis. Esperemos que os resultados deste estudo contribuam para a nossa compreensão desta questão. Até lá, devemos confiar no bom senso clínico para selecionar adequadamente pacientes para a cirurgia primária ou quimioterapia primária.divulgação financeira: os autores não têm qualquer interesse financeiro significativo ou qualquer outra relação com o fabricante de qualquer produto ou prestador de qualquer serviço mencionado neste artigo.1. Meigs JV, Greenough RB. Tumores dos órgãos pélvicos femininos. Am J Med Sci. 1935;189:430.2. Eisenkop SM, Friedman RL, Wang HJ. A cirurgia citorredutiva completa é viável e maximiza a sobrevivência em doentes com cancro do ovário epitelial avançado: um estudo prospectivo. 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