Enquanto secundária de infecções bacterianas, virais e outros patógenos são bem descritos fenômenos gripe, SARS, MERS, e outras doenças respiratórias, os dados referentes superinfections/co-infecções em COVID-19 pneumonia são limitados e ainda emergente. Pensa-se que a incidência relativamente elevada de infecção grave e mortalidade no COVID-19 se deve em parte a infecções secundárias, juntamente com a falta de imunidade natural e replicação viral no tracto respiratório inferior, conduzindo a lesões pulmonares graves e síndrome de dificuldade respiratória aguda. Notavelmente, existe o desejo de evitar procedimentos de diagnóstico invasivos, tais como broncoscopia e imagiologia radiológica, tais como tomografia computadorizada (CT), a fim de minimizar os procedimentos geradores de aerossóis e a exposição dos profissionais de saúde. Isto criou um desafio de diagnóstico algo único na avaliação e gestão de infecções secundárias nesta população em relação a outras doenças respiratórias virais.aqui nós fornecemos uma breve revisão do conhecimento atual e experiência sobre infecções secundárias em COVID-19, a fim de ajudar os provedores a tomar decisões críticas de tratamento em pacientes hospitalizados e/ou gravemente doentes com infecção SARS-CoV-2.estaremos fornecendo atualizações à medida que novos dados e experiência clínica se tornarem disponíveis.

Pontos-Chave

Embora os dados sejam limitados, ainda emergente, e, principalmente, a partir da experiência internacional, nota-se as seguintes tendências:

• infecções Secundárias são supostamente comum em hospitalizado, gravemente doente COVID-19 pacientes, abrangendo entre ~10%-30% dos casos, com muito maior freqüência na UTI definição.
• Os doentes com doença grave têm muito mais probabilidade (10x) de terem infecções secundárias bacterianas/fúngicas do que virais (2x).os doentes da UCI com doença/intubação prolongadas têm uma detecção mais frequente de agentes patogénicos Gram-negativos multi-resistentes resistentes, provavelmente reflectindo infecção adquirida pelo hospital.
• co-infecções em COVID-19, particularmente com outros sazonal vírus respiratórios, são extremamente comuns e são refletidas em soropositividade taxas de até 80% e PCR positividade de ~20%; estes não parecem estar acima de níveis de fundo de infecções respiratórias em não-COVID-19 pacientes que se apresentam com sintomas respiratórios.a doença de COVID-19 em crianças parece ser menos grave, o que pode reflectir diferenças subjacentes na imunologia ou biologia; no entanto, até 6% dos casos pediátricos de COVID-19 podem ser graves/críticos.

Definições

de Acordo com o CDC, uma superinfecção é uma “infecção após uma infecção anterior, especialmente quando causada por micro-organismos que são resistentes ou tornaram-se resistentes aos antibióticos usados anteriormente,” enquanto uma co-infecção é uma infecção simultânea com a infecção inicial. A diferença é temporal.: as coinfecções ocorrem simultaneamente, enquanto as superinfecções se desenvolvem após a infecção inicial. Enquanto os dois termos são usados indistintamente na literatura médica e na prática clínica, e podem ou não envolver os mesmos conjuntos de patógenos, eles são de fato entidades clínicas distintas.nas doenças respiratórias virais são frequentes as superinfecções e as coinfecções.os estudos de

demonstraram que até 65% dos casos confirmados laboratorialmente de infecção por gripe são complicados por co/superinfecções bacterianas, com a maioria variando entre 11% e 35% numa meta-análise. Infecções secundárias após doenças respiratórias virais mais frequentemente envolvem o tracto respiratório inferior, sendo Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Staphylococcus aureus os agentes patogénicos mais frequentemente notificados.as superinfecções e as coinfecções podem aumentar a patogénese, aumentando a morbilidade e mortalidade das infecções virais.

Na verdade, a maioria das mortes associadas à pandemia de gripe espanhola de 1918 não foram consideradas como sendo causadas pelo próprio vírus H1N1, mas sim por pneumonia bacteriana secundária. A superinfecção bacteriana também foi associada com as maiores taxas de morbilidade e mortalidade observadas durante as pandemias de gripe de 1957, 1968 e 2009. Por exemplo, durante a pandemia de gripe suína de 2009, superinfecções bacterianas foram identificadas em 29% -55% das mortes. A tempestade de citocinas, ou hipercitoquinemia, descreve a hiperactivação do sistema imunitário que pode ser provocada ou agravada por infecções secundárias. Isto pode levar à destruição devastadora e irreparável do tecido pulmonar, uma vez que as citocinas pró-inflamatórias danificam os alvéolos, minúsculos sacs nos pulmões responsáveis pela troca de gás e oxigenação.

Superinfections e co-infecções São um Desafio para Diagnosticar

o Diagnóstico de infecções secundárias por bactérias, geralmente requer teste de amostras obtidas por expectoração de escarro/indução, da nasofaringe/orofaríngea amostras das vias respiratórias, broncoscopia, toracocentese e/ou biópsia do tecido pulmonar. Os testes de diagnóstico convencionais têm pouca sensibilidade na identificação dos organismos etiológicos responsáveis pelas infecções respiratórias. Em uma revisão de 5.025 casos de pneumonia bacteriana adquirida na comunidade a partir de registros da FDA de 1996-2007, apenas 44,7% dos casos tinham um patógeno identificado. Mesmo quando os métodos convencionais baseados na cultura são combinados com novas técnicas moleculares, tais como PCR multiplex e teste de antígeno da urina, 62% dos pacientes hospitalizados com pneumonia permanecem sem um diagnóstico microbiológico .estudos preliminares e evidências anedóticas de áreas ultramarinas altamente sobrecarregadas sugerem que superinfecções são comuns, particularmente em casos graves. Um estudo de análise de preditores de mortalidade entre 150 casos COVID-19 em Wuhan relatou que de 68 mortes, 11/68 (16%) tiveram infecções secundárias, embora outros detalhes não foram fornecidos. Num outro estudo de Wuhan com 41 doentes, as infecções secundárias (definidas como culturas respiratórias ou sanguíneas positivas, juntamente com síndrome clínica compatível) foram uma complicação notificada em 31% dos doentes da UCI e em 10% dos doentes no total. Um breve relatório descrevendo as características de 3.200 mortes relacionadas com a COVID-19 em numerosas regiões da Itália relatou “superinfecção em 8,5%” dos casos, mas não foram fornecidos mais detalhes.

A comprehensive review of 221 patients with SARS-CoV – 2 pneumonia admitted to Zhongnan Hospital, Wuhan, provides insightful, but somewhat unclear, information. Em nossa interpretação, 57/221 (25,8%) pacientes foram relatados para ter coinfeções, que presumimos incluir infecções secundárias que estavam presentes na admissão. A maioria deles eram virais (57,9% ou 33/57) em oposição a bacterianos (29,8% ou 17/57) ou fúngicos (12,3% ou 7/57), como mostrado na Figura 1. Dezanove doentes (8, 6%) desenvolveram infecções nosocomiais durante a hospitalização. A série incluiu 55 casos graves/166 Não graves. Notavelmente, pacientes com doença grave tinham 10 vezes mais probabilidade de ter superinfecções com bactérias ou fungos do que casos não graves, e duas vezes mais probabilidade de ter superinfecções virais.

Nomeadamente, entre COVID-19 UTI casos em Zhongnan Hospital, houve uma alta relatados frequência de infecções secundárias com carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii, particularmente entre UTI mortes (55.6% ou 5/9) versus pacientes de UTI, em última análise, transferido para a enfermaria (17.4% ou 4/23). Um único caso de infecção secundária com A. baumannii e Klebsiella pneumoniae também foi relatado em uma revisão de 99 pacientes admitidos no Hospital Wuhan Jinyintan. Uma descoberta semelhante foi relatada em uma pequena série de cinco casos admitidos em hospitais franceses, todos os quais eram visitantes da China, onde um único caso de doença grave com ARDS e falência multi-orgânica cresceu A. baumannii e Aspergillus flavus endotracheal culturas. Embora o tamanho das amostras fosse limitado, estes resultados sugerem transmissão nosocomial de organismos hospitalares em doentes criticamente doentes ventilados e/ou colonização endógena com flora que abrigava resistência antimicrobiana. Isto é consistente com relatos de organismos altamente multi-resistentes que circulam no sul e Sudeste Da Ásia. Os prestadores preocupados com infecções secundárias em casos graves de COVID-19 devem consultar antidiogramas institucionais e/ou considerar a resistência local ao fármaco e os padrões epidemiológicos hospitalares quando seleccionam regimes empíricos, especialmente visando agentes patogénicos gram-negativos, nosocomiais e/ou oportunistas.observações limitadas recentes sugerem que as coinfecções em doentes com COVID-19 são mais frequentemente virais do que as bacterianas, e as taxas de coinfecções virais na doença de COVID-19 são consistentes com o que é observado com outras doenças respiratórias virais.

Um estudo de 30 doentes COVID-19 em Qingdao (província de Shandong, nordeste da China) sugeriu uma elevada proporção de co-infecção com outros agentes patogénicos respiratórios com base na detecção de anticorpos IgM séricos. De notar que este painel de anticorpos se limitou a nove agentes patogénicos respiratórios (incluindo gripe A/B, vírus de parainfluenza, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila), não tendo sido definida a janela de positividade IgM em relação a cada um destes agentes patogénicos, possivelmente reflectindo infecções no passado recente. Desde que estas limitações foram observadas, 24 (80%) destes doentes mostraram evidência de co-infecção com pelo menos um agente patogénico respiratório; os co-patogénios mais frequentemente detectados foram a gripe a (60%) e a gripe B (53%), seguidos de M. pneumoniae (23%) e L. pneumophila (20%).

dados recentes do nosso hospital em Stanford suportam altas taxas de co-infecção entre os pacientes COVID-19 no norte da Califórnia. De 1,217 amostras de pacientes sintomáticos de várias Norte da Califórnia locais testados para o SARS-CoV-2 e outros patógenos respiratórios:

• 116 (9.5%) foram positivos para o SARS-CoV-2 e 1,101 (90.5%) teste: negativo
• 318 (26.1%) foram positivas para outros vírus respiratórios por PCR multiplex teste
• 24/116 (20.7%) de SARS-CoV-2-casos positivos tiveram uma co-infecção respiratória, em comparação com 294/1,101 (26.7%) de SARS-CoV-2-casos negativos

Estatisticamente, não houve diferença nas taxas de co-infecções respiratórias comparando a SARS-CoV-2 e não SARS-CoV-2 casos.

Em contraste, uma carta descrevendo a experiência clínica em Shenzhen (província de Guangdong, no sudeste da China) observou que, em um grupo de 186 pacientes sintomáticos admitido de Shenzhen a um Hospital, 92 pacientes com teste positivo para o SARS-COV-2, e, destas, apenas 3,2% eram co-infectados com outros patógenos respiratórios determinados por PCR multiplex testes de amostras respiratórias.embora seja difícil determinar estimativas fiáveis de co-infecção, a maioria dos dados disponíveis tem demonstrado consistentemente que as co-infecções respiratórias virais com SARS-CoV-2 são comuns e são mais prevalentes do que as co-infecções bacterianas ou fúngicas, que se espera dada a magnitude dos co-agentes patogénicos respiratórios sazonais Co-circulantes durante a actual pandemia de COVID-19.

doentes pediátricos

historicamente, as crianças têm sido populações vulneráveis durante pandemias como a gripe H1N1. No entanto, evidências emergentes sugerem que as crianças têm taxas mais baixas de infecção pela SARS-CoV-2 e tendem a experimentar doenças menos graves, apesar de terem taxas elevadas de co-infecção respiratória. Um estudo de 20 pacientes pediátricos em Wuhan relatou que 40% tinham co-infecção respiratória. Notavelmente, os patógenos mais comuns foram Mycoplasma (20%), seguido de influenza B (10%) e influenza A, vírus sincicial respiratório e citomegalovírus (cada 5%).apesar de terem elevadas taxas de co-infecção respiratória, as crianças com COVID-19 tendem a apresentar sintomas ligeiros ou nulos. O CDC relatou recentemente dados de 2572 casos de COVID-19 confirmados laboratorialmente em crianças <18 anos, registando taxas mais baixas de doença sintomática em comparação com adultos (73% vs 93%), bem como taxas mais baixas de hospitalização (5,7% vs 10%). No entanto, deve-se enfatizar que doenças graves e/ou críticas ainda ocorrem neste grupo etário.

Esses achados são consistentes com um estudo de mais de 2.000 pacientes pediátricos a partir de várias regiões da China, incluindo 731 casos confirmados laboratorialmente de SARS-CoV-2 e 1,412 casos suspeitos, onde mais de 90% dos pacientes foram classificados como assintomáticos, leve ou moderado da doença. Apenas 6% dos casos foram considerados graves ou críticos, em comparação com 19% dos casos adultos.

“poderia haver uma série de razões”, disse Bonnie Maldonado, MD, professora de doenças infecciosas pediátricas em Stanford e presidente do Comitê de Doenças Infecciosas da Associação Americana de Pediatria, em referência ao porquê das crianças experimentarem sintomas menos graves. “É possível que o receptor do vírus não esteja na mesma configuração nas crianças que os adultos. É possível que houvesse apenas mais adultos que foram testados porque esse tem sido o foco. No entanto, houve outros estudos em mulheres grávidas e crianças que não tiveram a doença tão grave.”

outra explicação potencial é a imunológica, de acordo com Zhengde Xie, um clínico do Centro Nacional de Pesquisa Clínica de Doenças Respiratórias da China. O sistema imunitário imaturo de crianças pode não apresentar uma resposta robusta ou grave à infecção por SARS-CoV-2 como adultos. Este fenômeno pode imitar a infecção primária pelo vírus Epstein-Barr, que normalmente causa doença dramática e prolongada (mononucleose infecciosa) em crianças mais velhas e jovens adultos, mas apenas sintomas leves em crianças jovens imunocompetentes.gostaríamos que compartilhasse seus comentários e experiências clínicas/impressões abaixo.Woo Joo Kwon, Gabrielle Li, Matthew Zheng, Harleen Kaur e Noah Magbual são estudantes de medicina na Universidade de Stanford. Sudeb Dalai, MD, PhD, é um médico-cientista especializado em doenças infecciosas em Stanford e na Fundação Médica Palo Alto, e serve como diretor médico em Karius, desenvolvendo diagnósticos baseados no genoma para doenças infecciosas.