Atualmente, nonischemic cardiomiopatia dilatada (NICM) representa a principal causa de avançados de insuficiência cardíaca, representando>50% de todos os procedimentos de transplante de coração. Propomos que, quando comparados com doentes com insuficiência cardíaca isquémica (IHF), os doentes com Nicmdemonstram uma resposta clínica mais favorável à terapia celular, o que oferece uma nova e promissora abordagem de tratamento para esta população de doentes.a insuficiência cardíaca crónica representa um dos problemas de saúde mais importantes em todo o mundo. Embora a sobrevivência após diagnóstico de insuficiência cardíaca tenha melhorado, a mortalidade global permanece elevada.1 nos últimos anos, várias abordagens novas para a gestão da insuficiência cardíaca foram testadas em ensaios clínicos, com a terapia celular representando uma das modalidades de tratamento potencialmente mais promissoras.a maioria dos ensaios clínicos da terapêutica celular na insuficiência cardíaca crónica têm-se centrado em doentes com IHF. Neste grupo, os ensaios iniciais demonstraram benefícios clínicos e uma melhoria na função ventricular esquerda após a terapêutica celular; no entanto, os ensaios subsequentes de maior dimensão não confirmaram estes resultados. Além disso, uma meta-análise recente de 38 ensaios controlados aleatorizados no IHF encontrou apenas provas de baixa qualidade de que o tratamento com células derivadas da medula óssea reduz a mortalidade e melhora a fracção de ejecção ventricular esquerda (FEVE).2 Embora as razões para os resultados inconsistentes permanecem mal definidos, que poderia ser parcialmente explicado pelo fato de que, apesar de os potenciais efeitos benéficos sobre o miocárdio, a terapia celular não afeta a progressão da aterosclerose, que pode limitar a eficácia clínica desta abordagem em pacientes com IHF.

na última década, a NICM tornou-se a principal causa de insuficiência cardíaca avançada, sendo responsável por >50% de todos os transplantes cardíacos.1 estas tendências indicam que os doentes com NICM podem representar a maior subpopulação de doentes com insuficiência cardíaca com uma necessidade particular de modalidades de tratamento alternativas, incluindo terapia celular. Pensa-se que a progressão da doença na NICM resulta das interacções entre as proteínas sarcoméricas e citoesqueléticas específicas. Além de alterações nos miócitos, os doentes com NICM também demonstram vascularização defeituosa e vasculogénese e angiogénese comprometidas.No entanto, em comparação com os doentes com IHF, os doentes com NICM apresentam uma quantidade significativamente menor de cicatrizes do miocárdio com menor envolvimento transmural.Evidências recentes sugerem que o processo da doença subjacente em doentes com NICM pode ser reversível, com cerca de 25% dos doentes com NICM com início recente de insuficiência cardíaca com um curso relativamente benigno com recuperação espontânea da função ventricular esquerda.Além disso, na NICM, os vasos coronários epicárdicos são normais, e o único alvo para a terapêutica celular é a disfunção do miocárdio, que pode representar um importante mecanismo subjacente para as diferenças na resposta clínica à terapêutica celular em doentes com IHF e NICM.até à data, os ensaios clínicos que investigam os efeitos da terapêutica celular na NICM têm sido relativamente escassos. No entanto, em contraste com os estudos em doentes com IHF, os resultados destes ensaios foram consistentemente positivos, independentemente da escolha dos pontos finais do estudo, tipos de células e modos de distribuição celular (tabela).

um dos primeiros ensaios foi o ensaio TOPCARE-DCM (transplantação de células progenitoras e ensaio-piloto de regeneração funcional em doentes com cardiomiopatia dilatada não-Inschémica),6 no qual foi realizada perfusão intracoronária de células derivadas da medula óssea em 33 doentes com NICM. Ao fim de 3 meses, houve uma melhoria do movimento da parede regional da Área-alvo, acompanhada por um aumento da LVEF. De acordo com estes resultados, os níveis séricos de peptídeo natriurético tipo N-terminal pro-B (NT-proBNP) diminuíram significativamente no primeiro ano após a terapêutica. O ensaio ABCD (células autólogas da medula óssea em cardiomiopatia dilatada)7 incluiu 85 doentes com NICM randomizados para qualquer dos braços de tratamento, a receber células não seleccionadas derivadas da medula óssea através de sinusite coronária, ou braço de controlo, tratados com terapêutica médica. Durante o tempo médio de seguimento de 28 meses, verificou-se uma melhoria significativa da FEVE no braço de tratamento, com uma redução concomitante dos volumes sistólicos terminal. Resultados semelhantes foram encontrados num estudo na NICM8 em fase terminal, no qual 22 doentes foram submetidos aleatoriamente à administração de G-CSF (factor estimulante de colónias de granulócitos) ou à estimulação G-CSF seguida de perfusão intracoronária de células derivadas da medula óssea. 1 mês após a terapia, os pacientes que receberam infusões de células estaminais mostraram melhorias na FEVE, no consumo máximo de oxigênio, na classe funcional da New York Heart Association e na qualidade de vida.com base nos resultados encorajadores dos ensaios-piloto, o nosso grupo realizou o primeiro ensaio prospectivo, randomizado, aberto, que investigou os efeitos a longo prazo da terapêutica celular em doentes com NICM.Incluímos 110 doentes que foram distribuídos aleatoriamente no grupo de células estaminais (n=55) ou no grupo de controlo (n=55). No grupo das células estaminais, as células CD34+ do sangue periférico foram mobilizadas pelo G-CSF, recolhidas através de aférese e injectadas nos segmentos do miocárdio alvo que abastecem a artéria coronária. Aos 5 anos, a terapia com células estaminais foi associada com um aumento na FEVE, um aumento na distância de caminhada de 6 minutos, e uma diminuição na NT-proBNP. Uma vez que neste ensaio, a resposta à terapêutica intracoronária com células CD34+ foi dependente do grau de retenção de células do miocárdio, realizámos um estudo de seguimento para investigar se a melhoria das taxas de retenção de células através da utilização de injecção transendocárdica resulta em melhoria clínica superior.10 de 40 doentes com NICM, 20 foram aleatorizados para receber injecção intracoronária e 20 receberam terapêutica transendocárdica com células CD34+. Aos 6 meses, a FEVE melhorou em ambos os grupos; no entanto, a melhoria foi mais proeminente no grupo transendocárdico. O mesmo padrão foi observado para a distância de teste de caminhada de 6 minutos e NT-proBNP.

Em uma mais recente, randomizado, controlado por placebo, com uma combinação de G-CSF e transendococárdica terapia celular inscrição de 60 pacientes com NICM (REGENERAR-DCM ),11 eles encontraram uma significativa melhora na função cardíaca, sintomas e parâmetros bioquímicos em 3 meses após a terapia celular. Finalmente,num ensaio POSEIDON-DCM (efeitos de Administração de injecção de células estaminais percutâneas na Neomiogénese em cardiomiopatia dilatada), 12 Os autores efectuaram uma comparação aleatória de células mesenquimais autólogas versus células alogénicas derivadas da medula óssea em 37 doentes com NICM. A FEVE aumentou em ambos os grupos, sendo a melhoria mais proeminente com a terapêutica celular alogénica. O mesmo aconteceu com as mudanças na capacidade de exercício e na qualidade de vida, sugerindo que a terapia celular alogeneica pode oferecer uma nova oportunidade para aumentar a potência da terapia celular na NICM.colectivamente, os resultados destes ensaios demonstram que, em comparação com os doentes com IHF, o grau de efeito do tratamento com a terapêutica celular na NICM é mais pronunciado e pode persistir mais tempo. Em contraste com esta hipótese, os resultados do ensaio Ixmyelocel-T demonstraram uma melhoria significativa aos 12 meses após a terapêutica celular em doentes com IHF mas não com NICM.No entanto, embora não significativo em comparação com o grupo de controlo, os doentes com NICM demonstraram uma diminuição absoluta na classe da New York Heart Association e aumento da capacidade de exercício após terapia celular, o que foi comparável com as alterações nos doentes com IHF. Isto levou os autores a concluir que o potencial para avaliar os benefícios do ixmyelocel-T no grupo NICM pode ter sido limitado devido às melhorias significativas no grupo controle.apesar de serem menos volumosos do que os dados da IHF, estes resultados sugerem que a terapêutica celular pode representar uma modalidade de tratamento potencialmente benéfica na NICM e que, no futuro, estudos de maior dimensão neste campo devem centrar-se mais nesta subpopulação de doentes com insuficiência cardíaca crónica. Curiosamente, estudos recentes na NICM também demonstraram que a terapia celular pode afetar a properties14 diastólica e levar à melhoria da função ventricular direita.Em conjunto, estes dados sugerem que o efeito do tratamento da terapêutica celular na NICM pode ultrapassar a única alteração na FEVE, que tem sido repetidamente questionada como um ponto final válido nos estudos com células estaminais. Assim, para entender melhor o impacto da terapia celular na NICM, vários pontos finais combinados devem ser analisados no futuro.apesar dos desafios, parece que a terapia celular oferece uma estratégia de tratamento promissora para uma população crescente de pacientes com NICM que estão enfrentando opções terapêuticas relativamente limitadas. Os resultados de ensaios clínicos em curso e futuros fornecerão mais informações sobre os mecanismos de progressão da doença e melhor definirão se os efeitos da terapia celular na NICM podem ou não ser melhorados pelo uso de tipos de células estaminais mais potentes ou estratégias de dosagem repetitiva.

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