VI cheag Retraction, Glanzmann Trombastenie, receptor GPIIb-IIIa și antagoniști GPIIb-IIIa

observația că cheagurile formate de sânge vărsat suferă retragere în câteva minute până la ore se extinde probabil înapoi la antichitate. Hewson, care a descoperit fibrinogenul în 1770,a înțeles importanța fibrinei în retragerea cheagurilor, 166 dar Hayem este creditat cu atribuirea unui rol central trombocitelor în retragerea cheagurilor în secolul al 19-lea.11 în cele din urmă,studiile de retragere a cheagurilor au dus la descoperirea de către Bettex–Galland și l-Xixtscher167, 168 în 1959 că trombocitele conțin cantități mari de proteine contractile actină și miozină, pe care le-au numit trombosthenină („puterea cheagului”). Aceasta a fost prima dată când aceste proteine „musculare” au fost izolate dintr-o celulă non-musculară, o descoperire cu implicații profunde pentru înțelegerea rolului acestor proteine în motilitatea celulară în multe alte celule non-musculare. În cele din urmă, identificarea miozinei non–musculare de tip IIA în trombocite a deschis calea pentru descoperirea mutațiilor genei pentru această proteină (MHY9) ca contribuind la un grup de tulburări plachetare gigantice autozomale dominante, inclusiv anomalia May–Hegglin și sindroamele asemănătoare Fechtner, Sebastian, Epstein și Alport (vezi capitolul 57). Cu toate acestea, mai imediat, recunoașterea timpurie a contribuției trombocitelor la retragerea cheagurilor a furnizat un test al funcției plachetare care ar putea fi utilizat pentru a diagnostica atât tulburările calitative, cât și cantitative ale trombocitelor și pentru a monitoriza terapia de Transfuzie a trombocitelor.28

astfel, în 1918, când pediatrul elvețian Glanzmann a studiat un grup de pacienți cu diateză hemoragică și a constatat că aceștia au un număr normal de trombocite, dar o retragere slabă a cheagurilor, el a numit tulburarea trombastenie („trombocite slabe”).169 studii ulterioare efectuate pe grupuri conduse de Zucker și colegi12,170 și Caen și colegi171 au definit defectul plachetar în trombastenia Glanzmann ca o incapacitate de agregare ca răspuns la agoniștii plachetari obișnuiți, cum ar fi ADP și epinefrină. Deficitul de fibrinogen plachetar găsit la acești pacienți a condus în cele din urmă la recunoașterea faptului că trombocitele se agregă in vitro prin legarea fibrinogenului de suprafața lor, fibrinogenul acționând ca o moleculă de legătură.172-176 baza moleculară a trombasteniei Glanzmann a fost dezvăluită în studii de pionierat efectuate de grupuri conduse de Nurden și Caen177 și de Phillips și colegi178 care au demonstrat anomalii la două glicoproteine de suprafață denumite GPIIb și GPIIIa pe baza mobilității lor electroforetice. Studii suplimentare efectuate de multe laboratoare remarcabile au demonstrat că aceste două glicoproteine formează un complex care acționează ca un receptor pentru fibrinogen și pentru o serie de alte glicoproteine adezive, inclusiv factorul von Willebrand, care conțin secvențe de acid arginină–glicină–aspartic (RGD) (vezi capitolul 8).172-175 mai mult, pe măsură ce clonarea și secvențierea multor receptori diferiți au progresat, a devenit evident că receptorul GPIIb-IIIa este membru al unei familii numeroase de receptori denumiți integrine care se extind înapoi în evoluție până la Drosophila și sunt implicați în adeziunea și agregarea celulelor, precum și în traficul de proteine și semnalizarea bidirecțională (vezi capitolul 17).179-181 mai mulți alți receptori de integrină leagă, de asemenea, liganzi care conțin secvența RGD. Analiza biologică moleculară a defectelor din GPIIb-IIIa (redenumită AIIB inkt3 conform nomenclaturii integrinei) care cauzează trombastenia Glanzmann au furnizat informații importante care leagă structura de biogeneză și funcție (revizuite de Coller și colab.182; și în capitolul 57). Șoarecii cu deficit de receptori AIIB, AIIB, AIIB, AIIB, AIIB, AIIB, AIIB, aiq3 și AIQ, au multe dintre caracteristicile clinice și de laborator caracteristice trombasteniei Glanzmann.183 ele sunt, de asemenea, protejate de dezvoltarea trombozei.184 acești șoareci oferă noi perspective importante asupra rolurilor av XV3 și / sau AIIB XV3 într-o varietate de fenomene diferite, inclusiv angiogeneza tumorală, vindecarea rănilor, resorbția osoasă a osteoclastelor și transducția semnalului mediată de AIIB inq3.185-188 ele oferă, de asemenea, un model excelent pentru testarea terapiei genice a trombasteniei Glanzmann (vezi capitolul 71).189

dezvoltarea anticorpilor monoclonali la AIIB inkt3 și capacitatea de a analiza ADN-ul pacientului prin PCR s-au tradus în beneficiul direct al pacientului sub forma unor noi metode de detectare a purtătorului și diagnostic prenatal în familiile cu trombastenie Glanzmann.176,190–193 mai Mult decât atât, o mai bună înțelegere a ligandului obligatoriu să aIIbß3 a condus la dezvoltarea de medicamente care inhiba aIIbß3 receptorilor (vezi Capitolul 62). Acesta din urmă, care include un fragment de anticorp monoclonal himeric și molecule cu greutate moleculară mică modelate după RGD și secvențe conexe, s-au dovedit eficiente și sigure în prevenirea complicațiilor ischemice ale intervențiilor coronariene percutanate și a anginei instabile.194-198 aceste medicamente reprezintă primele terapii antiplachetare proiectate rațional și marchează astfel o etapă importantă în trecerea de la serendipitate la dezvoltarea intenționată a medicamentelor bazată pe o înțelegere moleculară a funcției plachetare. Un alt unul dintre anticorpi monoclonali pentru aIIbß3 s-au dovedit utile în studiile de structura cristalină a aIIbß3, pentru că s-a stabilizat aIIbß3 caciulita complex timpul de purificare și cristalizare.199 structura de înaltă rezoluție rezultată a furnizat informații detaliate despre buzunarul de legare a ligandului, baza structurală a specificității medicamentelor cu greutate moleculară mică pentru AIIB XV3 și modificările conformaționale probabile asociate cu activarea receptorilor.199 cartografierea epitopului pe ctf3 al medicamentului anticorp monoclonal himeric a oferit, de asemenea, informații valoroase cu privire la modul în care previne legarea ligandului și cum diferă de celelalte medicamente antagoniste AIIB ctf3.200