möjliga mekanismer.

HAPE är en form av icke-kardiogent lungödem. Vänster ventrikulär funktion och lungkapillär kiltryck förblir normalt. Även om mekanismerna bakom HAPE förblir ofullständigt förstådda, verkar det som om förhöjda lungartärtryck spelar en central roll i processen, genom att flera undersökningar har visat att drabbade individer har markant förhöjda lungartärtryck jämfört med friska kontroller.84,135

hape-mottagliga individer har överdriven HPV, vilket sannolikt står för deras förhöjda lungartärtryck; flera studier visar att hape-mottagliga individer har onormalt höga lungartärtryckssvar under hypoxisk andning, under normoxisk och hypoxisk träning och vid uppstigning till hög höjd före uppkomsten av ödem.28,136 A lägre HVR137, 138 och något lägre lungvolymer138 kan också bidra till ökat lungartärtryck genom att öka alveolär hypoxi och minska antalet rekryterbara kärl. Slutligen tyder bevis på att ökad sympatisk ton139 och förändringar i vasoaktiva mediatorer (endotelin , kväveoxid ) som produceras av lungendotelceller140 kan också leda till starkare HPV.

nivåerna av ET-1, en potent endotel-härledd pulmonell vasokonstriktor, är förhöjda hos HAPE-mottagliga individer140 och korrelerar med en ökning av lungartärtrycket, medan nivåerna av NO, en universell vasodilator, är lägre hos HAPE-mottagliga personer.141-143 Bailey och kollegor144 bekräftade lägre nivåer av NO hos hape-personer i hög höjd och gav också bevis på ökade fria radikaler i lungcirkulationen under HAPE, vilket kan bidra till utvecklingen av sjukdomen. Således kan en inneboende obalans mellan vasokonstriktorer (ET-1) och vasodilatorer (NO) utgöra en viktig predisponeringsfaktor hos HAPE-mottagliga personer, en obalans som ger potentiella vägar för terapeutisk intervention.

Med tanke på den centrala betydelsen av förhöjt lungartärtryck i patogenesen av HAPE, hur orsakar dessa förhöjda lungartärtryck vätskeansamling när patienter med svår lunghypertension vid havsnivå inte typiskt har lungödem? Hultgren145 har föreslagit att ödem är resultatet av ojämn hypoxisk vasokonstriktion, vilket resulterar i överperfusion av mikrovaskulaturen i områden i lungan där arteriolär vasokonstriktion misslyckades med att skydda nedströms kärl. Ojämn perfusion föreslås kliniskt av det typiska fläckiga radiografiska utseendet (Se Fig. 77-9) och genom MR-studier på personer som andas hypoxiska gasblandningar,146 som visar större heterogen regional perfusion hos HAPE-mottagliga personer.läckan i överperfusionsödem kan bero på kapillärspänningsfel där höga skjuvkrafter orsakar biomekanisk stress och skada i prekapillära arterioler och kapillärer.147 de mekanismer genom vilka högt tryck och skjuvspänning leder till läckage av hög permeabilitet kan innebära ett kontinuum av tryckrelaterade fenomen genom vilka plasma och till och med röda blodkroppar rör sig från det intravaskulära utrymmet till interstitium och därefter in i det alveolära utrymmet. Vid lägre nivåer av tryckhöjning kan stretch på kollagen och andra stödjande extracellulära matriselement inducera dynamiska och snabbt reversibla förändringar i barriärpermeabilitet,148 som med större varaktighet och ytterligare tryckhöjning kan leda till kapillärbrott och alveolär blödning som ses i svåra fall av HAPE.

även om data i stor utsträckning etablerar en mekanisk grund för HAPE, uppstod intresse för inflammationens roll när bronkoalveolära sköljstudier på patienter med HAPE visade ökad cellularitet och närvaron av kemotaktiska (leukotrien B4) och vasoaktiva (tromboxan B2) mediatorer jämfört med kontroller.133 huruvida inflammationen var ett primärt eller sekundärt fenomen klargjordes i en studie av Swenson och kollegor,132 där bronkoalveolär sköljning utfördes hos HAPE-mottagliga individer och normala kontroller inom de första 24 timmarna efter ankomsten till 4559 m, tidigare än sköljproverna erhölls i de andra studierna. Vid denna tidiga tid, även om spolvätskan visade högt protein-och röda blodkroppsinnehåll, vars nivåer korrelerade med lungartärtryck mätt med ekokardiografi (Fig. 77-10) fanns det inga tecken på cytokinuttryck eller neutrofilrekrytering. Dessa fynd stelnade uppfattningen att HAPE börjar som ett resultat av högt intravaskulärt tryck, inte på grund av en inflammatorisk process.

även om inflammation inte är den primära faktorn i de flesta fall kan den fortfarande spela en roll i vissa situationer. Respiratoriska virusinfektioner har visat sig predisponera för HAPE hos barn, 149 och det finns anekdotiska rapporter om virusinfektioner före HAPE hos vuxna. Detta tyder på att virusinfektioner kan utlösa inflammation, vilket gör det mikrovaskulära endotelet mer sårbart för ökat tryck. Denna potentiella roll för infektioner i övre luftvägarna och efterföljande inflammation kan redogöra för de fall av HAPE som ses på överraskande låga höjder (1500 till 2400 m).150

förändringar i vätsketransportdynamik i lungan kan också bidra till HAPE. Hypoxi har visat sig minska alveolär transepitelialnatriumtransport151 och alveolär vätskeclearance,152 som är kända för att vara viktiga vid normal lungvätskebalans. I efterföljande studier på människor som har undersökt transepiteliala potentiella skillnader över nässlemhinnan som en modell av alveolär epitelfunktion har lägre transepiteliala näspotentialer i normoxi visats hos HAPE-mottagliga individer kontra icke-uppfattbara kontroller, vilket tillskrivs minskad natriumtransport av epitelnatriumkanalen.153 en efterföljande studie bekräftade skillnaden i nasal potential mellan HAPE-mottagliga individer och kontroller i normoxi, men kunde inte tillskriva dessa skillnader till förändringar i epitelnatriumkanalaktivitet.154 Transalveolär natriumtransport kan ökas genom stimulering av sug2-receptor, och en fältstudie har rapporterat framgångsrikt förebyggande av HAPE med inandning av salmeterol, en långverkande sug2-agonist.153 men med tanke på flera åtgärder av detta läkemedel, inklusive ökat ventilatoriskt svar på hypoxi, och åtdragning av cell-till-cell-kontakter, förblir bidraget från förstärkt alveolär vätskeclearance till studiens positiva resultat osäkert.155 Slutligen har ET-1 visat sig försämra alveolär vätskeclearance med 65% i en råttmodell,156 ger en annan potentiell mekanism genom vilken den kan bidra till HAPE hos människor.

Allemann och kollegor157 dokumenterade en ökad förekomst av patentforamen ovale hos HAPE-mottagliga individer vid låg och hög höjd jämfört med friska kontroller och hävdade att dess närvaro kan öka risken för HAPE. Det är dock inte klart om patentet foramen ovale faktiskt orsakar HAPE eller är en följd av de tidigare markerade ökningarna i lungartärtrycket under vistelser till hög höjd eller under normoxisk träning som ses hos HAPE-mottagliga individer.158

Slutligen har det föreslagits att HAPE är en form av neurogen lungödem, genom att närvaron av röda blodkroppar, spektrumet av serumproteiner i hape-sköljvätska och frånvaron av arkitektonisk skada är alla funktioner som ses i denna andra form av icke-kardiogent lungödem.159 sympatiskt medierad pulmonell venös förträngning tros spela en stor roll i neurogen lungödem,160 medan som tidigare noterat kan ökad sympatisk aktivitet spela en roll i HAPE139 och Kubi-adrenerg blockad har visat sig minska lungartärtrycket i HAPE.161 vad som saknas i HAPE är emellertid den allvarliga neurologiska skadan som vanligtvis ses vid neurogen lungödem. Även om vissa hape-patienter har samtidig AMS eller HACE, är detta vanligtvis mycket mindre allvarligt än de djupa förändringarna i centrala nervsystemet (t.ex. subaraknoid blödning) i de flesta fall av neurogen lungödem.