PERRY, ny — – připomenutí Huntingtonovy choroby obývají byt Tammy Stewartové. Jsou také pohledy do její budoucnosti.

na stole vedle gauče sedí zarámované obrázky jejího otce Roye a jedné z jejích sester Debbie, které obě na nemoc zemřely. Druhá ložnice bytu patří Stewartovu bratrovi Mikeovi, který je ve věku 60 let v pozdních stádiích nemoci. Většinu dne tráví buď na nemocničním lůžku, nebo na lehátku. Snaží se mluvit, ruce se třesou a míč nahoru, a spoléhá na Stewarta jako domovníka na plný úvazek.

Stewart, 46, také má genetickou mutaci, která způsobuje huntingtonovu. Otřesy začaly potíže jí ruce a nohy, a ona má záchvaty deprese a návaly zuřivosti. Někdy ztrácí přehled o tom, co říká.

reklama

„Pokud jsem teď v počátečních fázích, Moje kvalita života se stresem a tak půjde rychle dolů,“ řekla. „A to nechci. Nechci takhle žít. Nemám. “

Stewart doufá, že má nyní možnost se tomuto osudu vyhnout, nebo ho alespoň odložit. Je jednou z asi 800 pacientů po celém světě zapsaných do závěrečné fáze klinického hodnocení léku určeného ke zpomalení — možná dokonce zastavení-progrese onemocnění. I když to nebude léčit, je to poprvé, terapie zaměřená na skutečný kořen Huntingtona dosáhl tak daleko ve svém vývoji odyssey. A je to jedna z vln terapií, která se spoléhá na pokroky v genetické medicíně v boji proti dříve neléčitelným dědičným chorobám.

reklama

Ale pro každého, kdo se zapíše do procesu, tam jsou jiní, kteří zůstali na bouchání na dveře, nemohl zúčastnit, protože se nevejdou určitá kritéria, nebo žijí příliš daleko od zkušební stránky, nebo sloty jsou již naplněné. Stewart měl štěstí; není příliš stará nebo příliš mladá, začala vykazovat příznaky, ale nejsou příliš pokročilé a nemá jiné zdravotní problémy.

existují důvody pro tak přísná kritéria, jako jsou u všech klinických studií, které mají testovat, zda je daná terapie vůbec účinná. Jedná se o výzkumné studie, které mohou zahrnovat pouze tolik lidí, po všem, takže vyšetřovatelé hledají pacienty, kteří s největší pravděpodobností odhalí jakékoli potenciální výhody experimentální léčby.

ale u pacientů s onemocněním, jako je Huntingtonova choroba, vypadají studie jako nejlepší — a opravdu jediná-možnost. Vědí, že zkoušky musí mít limity; To jim neusnadňuje, když jim řeknou, že pro ně není místo.

„my Jsme jen chtěli, že možnost alespoň pocit, že jsme bojovali,“ řekl Heather Thurgood Wilmoth, jejíž manžel, Nathan Wilmoth, odvrátila od Huntingtona soud na začátku tohoto roku, protože jeho úroveň tělesného tuku je příliš vysoká. „Pocit, že jsme schopni bojovat, spolu s touto nadějí – cítili jsme se, jako by to bylo zameteno pod námi. A přiznejme si to: s Huntingtonovou chorobou je to beznadějná nemoc.“

jako účastník může Stewart samozřejmě dostávat placebo, jako je tomu u některých pacientů ve studii, která bude trvat dva roky. Droga od švýcarské farmaceutické společnosti Roche by také mohla skončit krachem. Ale mít šanci pomoci zajistit léčbu této nemoci, ten, který se objevil v jejím životě od doby, kdy byl diagnostikován její otec, když byla 6 let, posílil její odhodlání.

„cítím ve svém srdci, že to byl konečně můj účel, protože jsem se potulovala a nevěděla, co mám dělat, nebo jaký je můj smysl života, kdybych právě zemřela,“ řekla.

má i další motivaci. Na další zdi v jejím bytě je další sada zarámovaných fotografií: její tři synové-věk 18, 19, a 21-všichni ohroženi nemocí.

Huntingtonova choroba kráterů rodina stromy. Jak se sklouzne po generace, šetří některé sourozence a postihuje ostatní.

vzor nabízí jednoduchou, ale krutou destilaci způsobu, jakým varianta genu, který zdědíme, může formovat naše životy: pokud máte rodiče s mutací, máte šanci 50-50 mít to také. Pokud tak učiníte, nemoc se u vás vyvine a za předpokladu, že nejprve nezemřete na něco jiného, její komplikace vás zabijí. Nemoc kazí mozek a přináší s sebou příznaky Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a ALS, vše zabalené v jednom.

mutace spočívá v genu HTT, který obsahuje pokyny pro výrobu proteinu zvaného huntingtin. Vědci plně nerozumí všem rolím bílkovin, ale nějak se podílí na vývoji mozku. Vědci vědí, že když je v genu mutace, výsledný protein se shlukuje a-v jiném procesu, který odborníci neurčili-zabíjí neurony. První cíle nemoci jsou oblasti mozku, které regulují behaviorální a emoční kontrolu a organizují pohyb.

příznaky obvykle přicházejí v 30. nebo 40. letech-poté, co již a nevědomky předali mutaci svým dětem. Podrážděnost a deprese jsou obvykle následovány třesem a sníženou koordinací. Pacienti nakonec ztratí schopnost chodit, mluvit a polykat. Procházejí osobnostními změnami a uschlou kognitivní funkcí. Smrt obvykle přichází 15 až 20 let po prvních příznacích.

odhaduje se, že 30 000 lidí ve Spojených státech má nemoc.

Pacienti mohou užívat antidepresiva a antipsychotika a anti-úzkost léky, tam jsou léky, které pomáhají kontrolovat úrazu a trhavé pohyby zvané chorea, které někdy vedou ostatní, aby si, že lidé s onemocnění jsou opilí. Neexistuje však žádná léčba, která by mohla zpomalit nebo oddálit progresi onemocnění.

na Rozdíl od chyb, které způsobují takové onemocnění, jako je srpkovitá anémie a cystická fibróza, mutace za Huntingtona není překlep v „písmen“ A, T, C a G—, které tvoří DNA. Spíše, jedná se o „expanzi“.“V genu HTT má každý určitý počet opakování písmen CAG. Třicet pět nebo méně opakování je zdravé. Ti s několika dalšími mohou vykazovat příznaky onemocnění pozdě v životě. Lidé s 40 a více CAG opakování dostane nemoc.

vědci přesně nevědí, proč tyto extra CAG trojčata vytvářejí protein smrtící pro neurony. Ale tvoří extra dlouhý protein, který se stává toxickým. Čím více se člověk opakuje, tím dříve bude mít nemoc tendenci udeřit.

Breanna Lentz, 13-rok-starý v Plainwell, Mich. má 80 CAG repetic — vzácný případ mladistvých Huntingtona. Její sestra, Shelby, řekl, že rodina si myslí, příznaky se začaly objevovat, když Breanna bylo asi 7. Nyní se spoléhá na krmnou trubici a někdy musí používat invalidní vozík. Její nemoc je tak pokročilá, že pravděpodobně žádný lék nemohl zvrátit poškození. Ale její rodina – a další v jejich postavení – jsou frustrovaní, že juvenilní pacienti s Huntingtonovou chorobou jsou široce vyloučeni ze studií, včetně studie Roche.

mezi důvody: onemocnění se u dětí projevuje odlišně a pohybuje se rychleji. Farmaceutické společnosti také obecně nechtějí testovat svou experimentální léčbu u pacientů, jejichž mozek stále zraje.

„‚jejich mozky nejsou plně vyvinuty, dokud jim není 25 — – slyšel jsem to pořád,“ řekl Shelby. „A myslím, že se jejich mozky někdy plně rozvinou? Protože když máte HCH, zhoršuje se.“

dodala: „není toho moc, aby měli příležitost být součástí.“

Shelby, 22 let, prošla genetickým testováním před dvěma lety, aby zjistila, zda také zdědila Huntingtonovu mutaci od svého otce. Někteří lidé se testu vyhýbají, protože nemohou čelit vědomí, že mají mutaci, která je nakonec zabije. Ale byla neoblomná, a zjistila, že to má také. Má 49 opakování — častější Počet u pacientů s Huntingtonovou chorobou-a dosud nevykazuje příznaky.

na druhém konci spektra od Breanna je Tom Marciniak, důchodce Toledo, Ohio, hasič. Do procesu s Roche se Nemohl přihlásit zčásti proto, že mu je 70 let a horní hranice je 65 let. Jeho rodina doufá, že droga uspěje ve zkoušce a rychle se schválí Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv. Tímto způsobem by mohla být dostupná všem pacientům.

ale proces bude pravděpodobně trvat nejméně tři roky, za předpokladu, že vše půjde hladce. Po celou dobu se jeho stav zhorší.

„myslím, že jsme si vyřešili sami sebe k tomu, že je mu 70 let, a měli jsme skvělý život, a co přijde přijde,“ řekl Tom manželka, Connie Marciniak.

Roche navrhl soud, aby zastupoval velkou většinu lidí s Huntingtonovým onemocněním, uvedla společnost. Potřeboval účastníky, jejichž pokles lze očekávat, aby vědci mohli posoudit schopnost léku sloužit jako brzda. To vylučuje lidi, kteří ještě nezačali vykazovat příznaky. A vylučuje lidi, u kterých se nemoc rozvine později v životě, protože nemají tendenci vykazovat pravidelnou progresi.

Roche také nemohl zahrnout lidi s pozdními příznaky. Kromě skutečnosti, že lék pravděpodobně nemohl udělat rozdíl, tito pacienti nemohli jít přes přísnost zúčastněných: jak se dostat do místa hodnocení a vyplňování všech dotazníků a testů požadovaných pro dva-rok studia.

„jsou to nikdy snadné rozhodnutí, která musíme učinit, pokud jde o kritéria pro zápis, a nevyhnutelně, když si spustit rozsáhlou studii, budou tam lidé, kteří jsou poněkud mimo zápis kritéria,“ řekl Dr. Scott Schobel, klinické vědy vůdce Roche Huntington je program, který se nazývá úroveň zájmu pacienta ve studii „bezprecedentní.“

„myslíme si, že je to vše ve službě generování nejkvalitnějších vědeckých výsledků,“ dodal.

pak jsou pacienti, kteří si myslí, že jsou hlavními kandidáty, jen aby se setkali s něčím neočekávaným.

po celá léta Linda Briggs, 49, z Kitchener, Ontario, sleduje průběh léčby, nyní nazývané RG6042. Věděla, že pokud se dostane do klinických studií, a jedno ze studijních míst bylo blízko ní, chtěla být její součástí.

začátkem tohoto roku si myslela, že je nastavena na dosažení tohoto cíle. Prošla screeningovým procesem ve zkušebním centru v oblasti Toronta, a dokončil fyzické a kognitivní testy. Pak jí ale magnetická rezonance zachytila růst mozku.

bylo to, jak řekl Briggs, “ dvě Bam V jednom: Nemůžete být u soudu a možná máte rakovinu.“těšila jsem se na to už léta,“ dodala. „Snažil jsem se udělat všechno správně. Držel jsem váhu dolů a snažil se jíst správně. Ale pak jedna magnetická rezonance a rána na hlavě, a je to.“

Briggs stále čeká na to, co přesně je růst. Pokud jde o soud, snažila se přeformulovat své myšlení. Úspěch soudu není nevyhnutelný-i když samozřejmě doufá — a je možné, že mohla být zapsána do placebové paže. Mohla by se podívat na jiné léky v dřívějších fázích zkoušek, nebo možná Roche bude nakonec schválen. Existují další léčby ve vývoji od společností, včetně UniQure, Voyager Therapeutics, Vaccinex a Wave Life Sciences.

otázkou je, zda něco z toho bude stačit. Nemoc se pohybuje pomalu, ale už její koordinace začala sklouzávat, zapomíná na slova a musí jíst pomalu. Je svědkem toho, jak někteří její příbuzní zase zlý a násilný, jak nemoc usadila v jejich mozky. Ví, že mohou existovat období úzkosti, ztráta paměti, výlety a pády a spadlé předměty.

„byla bych tak hrdá, že jsem její součástí,“ řekla o procesu. „Viděl jsem tolik mých Tet, strýců a bratranců, kteří to prošli, a byl jsem na tolika pohřbech a chtěl jsem to udělat pro ně a pro všechny v budoucnu.““

bylo 26 let, co vědci vysledovat Huntingtona na HTT genu, zvýšení možnosti cílení genetické kořen onemocnění — a jde nad rámec léčbě příznaků. V době, kdy, Los Angeles Times oslavoval objev jako úspěch povodí po “ nejdelším a nejvíce frustrujícím hledání v análech molekulární biologie.“

Huntingtonova komunita, jinými slovy, na tento okamžik čekala desetiletí.

„Tam bylo mnoho naděje, když identifikovali gen v ’93,“ řekl George Yohrling, senior ředitel mise a vědecké záležitosti na huntingtonovu Chorobu Society of America.

Roche Huntington je terapie, která byla vyvinuta ve spolupráci s Ionis Léčiv, je výsledkem objevy, které umožní vědcům vytvořit procedury, které manipulovat a překonat chyby v naší DNA. Dnes, oni vědí, jak zvýšit produkci zdravých bílkovin a vyladit nebo tlumit vadný gen, kontrolující genovou expresi stejně jako dirigent, vedoucí orchestru.

lék Roche konkrétně používá přístup „umlčování genů“.

při výrobě proteinu, jako je huntingtin, se buňky spoléhají na takzvanou messenger RNA, která pomáhá překládat instrukce DNA do jazyka, kterému továrna na bílkoviny buňky rozumí.

Roche léčba, tzv. antisense oligonukleotid, je kus syntetické DNA, která je navržena tak, aby pera a vázat na mRNA. Že signály buňky zničení mechanismů rozsekat mRNA tak, že již nemůže jít dále, aby se huntingtin.

na zkušebních místech je léčba injikována do tekutiny, která koupe míchu, což jí umožňuje proniknout do mozku.

V raném stadiu, 46-pacient studii, vědci zjistili, RG6042 snižuje hladinu mutantní huntingtin u pacientů mozkomíšního moku, při vyšší dávce odpovídající větší snížení bílkovin. Závěrečná studie bude zkoumat, zda toto snížení zpomaluje — nebo dokonce zastavuje-progresi onemocnění.

Mark Adler, 33, cestoval ze svého domova ve Philadelphii do Washingtonu na injekce. Jeho otec a strýc zemřeli na Huntingtonovu chorobu a má bratra a bratrance s pokročilými případy. Další bratr se zabil. Ačkoli nikdy nebyl testován, vykazoval známky toho, co si rodina myslela, že musí být Huntingtonova, včetně deprese, a bojoval se zneužíváním návykových látek, řekl Adler. Odhaduje se, že počet sebevražd u lidí s Huntingtonovou chorobou je až 10krát vyšší, než je celostátní průměr.

Adler přemýšlel o tom, jak Freddie Mercury zemřel na komplikace AIDS v roce 1991, ve stejném roce byl Magic Johnson diagnostikován HIV. HIV a Huntington jsou velmi odlišné podmínky — jeden infekční virus, jedna genetická onemocnění — ale Adler se nad tím, zda jeden z léků ve vývoji mohl udělat pro Huntington je to, co léčba udělal pro HIV: proměnit léčitelné onemocnění, namísto fatální.

„kdyby to všechno přišlo o 15 let dříve, mohla by tu být celá moje rodina,“ řekl Adler. „Pak bych mohl říci, že kdyby to přišlo o 10 let později, možná bych tu vůbec nebyl. Nedokážu si ani omotat hlavu, jak je to pro mě na drátě.“

Když se Nathan Wilmoth — pacient, jehož úroveň tělesného tuku diskvalifikován ho od soudu — byl odvrátil, bylo to jako další rána, poslední kus špatné zprávy, protože on a jeho rodina dozvěděla před více než třemi lety, že měl mutaci.

ale o několik měsíců později Roche odmítl plán injekce pro soud, což mu umožnilo znovu posoudit. Nathan do té doby shodil nějakou váhu, a prošel screeningovým procesem.

nyní, on a Heather řídit 3 1/2 hodiny od svého domova v Mississippi do Birminghamu, Ala. každých osm týdnů na injekce.

„chápeme, že to může nebo nemusí fungovat,“ řekl Heather. „Rozumíme tomu. Ale aspoň máme pocit, že se hádáme. Víme, jaká je alternativa. A pokud to pro nás nebude fungovat, alespoň budeme vědět, co nefunguje, takže je to o krok blíž k tomu, aby našli něco, co funguje.“

před několika lety, Nathan, 41, musel opustit svou práci jako mechanik; vrácení a lámání $600 dílů nebude fungovat. Žertovali, že nyní tráví své dny se svými „přítelkyněmi“, Netflix a YouTube.

ale má dvě děti, 4 a 14.

“ stále jsme schopni s nimi dělat věci a vytvářet si s nimi vzpomínky, a to je pro nás důležité,“ řekl Heather. „Nathan je považován za Huntingtona v polovině scény, takže to není tak, že bychom měli spoustu času čekat.”