PERRY, N. Y. — påmindelser om Huntingtons sygdom befolker Tammy Stuarts lejlighed. De er også glimt ind i hendes fremtid.

på bordet ved siden af sofaen sidder indrammede billeder af hendes far, Roy, og en af hendes søstre, Debbie, som begge døde af sygdommen. Lejlighedens andet soveværelse tilhører Stuart bror, Mike, der på 60 år er i de sene stadier af sygdommen. Han tilbringer det meste af dagen i enten en hospitalsseng eller en liggestol. Han kæmper for at tale, hans hænder ryster og kugler op, og han stoler på Stuart som fuldtids Vicevært.Stuart, 46, har også den genetiske mutation, der forårsager Huntingtons Sygdom. rystelser er begyndt at plage hendes hænder og fødder, og hun har anfald af depression og raserianfald. Hun mister undertiden styr på, hvad hun siger.

annonce

“Hvis jeg er i begyndelsen faser af det nu, min livskvalitet med stress og kram vil gå ned hurtigt,” hun sagde. “Og det vil jeg ikke have. Jeg vil ikke leve sådan. Jeg gør ikke.”

Stuart håber, at hun nu har mulighed for at undgå den skæbne eller i det mindste udsætte den. Hun er en af omkring 800 patienter over hele verden, der er indskrevet i et klinisk forsøg i sidste fase af et lægemiddel designet til at bremse-måske endda stoppe — sygdommens progression. Selvom det ikke ville være en kur, er det første gang en terapi rettet mod den egentlige rod af Huntingtons sygdom er nået så langt i sin udvikling odyssey. Og det er en af en bølge af terapier at stole på fremskridt inden for genetisk medicin for at bekæmpe tidligere ubehandlede arvelige sygdomme.

annonce

men for hver patient, der tilmelder sig forsøget, er der andre, der er blevet efterladt ved døren, ude af stand til at deltage, fordi de ikke passer til bestemte kriterier, eller de bor for langt væk fra et forsøgssted, eller slots er allerede fyldt. Stine var heldig; hun er ikke for gammel eller for ung, hun er begyndt at vise symptomer, men de er ikke for avancerede, og hun har ikke andre sundhedsmæssige problemer.

der er grunde til sådanne strenge kriterier, som der er med alle kliniske forsøg, som er beregnet til at teste, om den pågældende terapi er endog effektiv. Dette er forskningsundersøgelser, der kun kan omfatte så mange mennesker, når alt kommer til alt, så efterforskere leder efter patienter, der mest sandsynligt afslører potentielle fordele ved eksperimentelle behandlinger.

men for patienter med sygdomme som Huntingtons sygdom ser forsøg ud som den bedste — og virkelig den eneste — mulighed. De ved, at forsøg skal have grænser; det gør det ikke lettere, når de får at vide, at der ikke er noget sted for dem.

“Vi ville bare have den mulighed for i det mindste at føle, at vi kæmpede,” sagde Heather Thurgood, hvis mand, Nathan Vilmoth, blev afvist fra Huntingtons forsøg tidligere på året, fordi hans kropsfedtniveau var for højt. “Følelsen af, at vi er i stand til at kæmpe sammen med det håb — vi følte, at det blev fejet ud under os. Og lad os se det i øjnene: med Huntingtons sygdom er det en håbløs sygdom.”

Som deltager kan Stuart selvfølgelig få placebo, som det er tilfældet med nogle patienter i forsøget, som vil vare i to år. Lægemidlet, fra Det Svenske lægemiddelfirma Roche, kan også ende med at blive en buste. Men at have en chance for at hjælpe med at sikre en behandling af sygdommen, en, der har truet over hendes liv, siden hendes far blev diagnosticeret, da hun var 6 år gammel, har styrket hendes beslutsomhed.

“Jeg føler det i mit hjerte, at dette endelig var mit formål, fordi jeg har vandret rundt uden at vide, hvad jeg skal gøre, eller hvad min mening i livet er, hvis jeg bare skulle dø,” sagde hun.

hun har også en anden motivation. På en anden væg i hendes lejlighed er et andet sæt indrammede fotos: hendes tre sønner — i alderen 18, 19, og 21 — alle i fare for sygdommen.

Huntingtons sygdom pockmarks stamtræer. Når det glider gennem generationer, sparer det nogle søskende og rammer andre.

mønsteret giver en simpel, men grusom destillation af den måde, hvorpå varianten af et gen, vi arver, kan forme vores liv: hvis du har en forælder med mutationen, har du også et 50-50 skud for at have det. Hvis du gør det, vil du udvikle sygdommen, og forudsat at du ikke dør af noget andet først, vil dens komplikationer dræbe dig. Sygdommen ødelægger hjernen og medfører symptomer på Parkinsons, Parkinsons og ALS, alt sammen pakket ind i en.

mutationen ligger i HTT-genet, som indeholder instruktionerne til fremstilling af et protein kaldet huntingtin. Forskere forstår ikke fuldt ud alle proteinets roller, men det er på en eller anden måde involveret i hjernens udvikling. Hvad forskere ved er, at når der er en mutation i genet, klumper det resulterende protein sammen og — i en anden proces eksperter har ikke afgrænset — dræber neuroner. Sygdommens første mål er områder af hjernen, der regulerer adfærdsmæssig og følelsesmæssig kontrol og orkestrerer bevægelse.

symptomer ankommer typisk i folks 30 ‘ere eller 40’ ere — efter at de måske allerede og ubevidst har videregivet mutationen til deres børn. Irritabilitet og depression følges typisk af rysten og nedsat koordination. Patienter mister i sidste ende evnen til at gå, tale og sluge. De gennemgår personlighedsændringer og visnet kognitiv funktion. Døden kommer normalt 15 til 20 år efter de første symptomer.

anslået 30.000 mennesker i USA har sygdommen.

patienter kan tage antidepressiva og antipsykotika og anti-angst medicin; der er stoffer, der hjælper med at kontrollere de snuble og rykkende bevægelser kaldet chorea, som nogle gange får andre til at tro, at folk med sygdommen er berusede. Men der er ingen behandling, der kan bremse eller forsinke sygdommens progression.

I modsætning til de fejl, der forårsager sådanne sygdomme som seglcelle og cystisk fibrose, er mutationen bag Huntingtons ikke en stavefejl i “bogstaverne” — A, T, C og G — der udgør DNA. Det er snarere en ” udvidelse.”I HTT-genet har alle et vist antal gentagelser af bogstaverne CAG. Femogtredive eller færre af gentagelserne er sunde. Dem med et par flere kan vise symptomer på sygdommen sent i livet. Personer med 40 eller flere CAG-gentagelser får sygdommen.

forskere ved ikke nøjagtigt, hvorfor disse ekstra CAG-tripletter skaber et protein dødbringende for neuroner. Men de danner et ekstra langt protein, der bliver giftigt. Jo flere gentagelser en person har, jo tidligere vil sygdommen have tendens til at strejke.

Breanna Lentse, en 13-årig pige, Mich., har 80 CAG-gentagelser — et sjældent tilfælde af juvenil Huntingtons. hendes søster, Shelby, sagde, at familien mener, at symptomerne begyndte at dukke op, da Breanna var omkring 7. Nu er hun afhængig af et fodringsrør og skal undertiden bruge en kørestol. Hendes sygdom er så avanceret, at sandsynligvis ingen medicin kunne vende skaden. Men hendes familie – og andre i deres position-er frustrerede over, at juvenile Huntingtons patienter er bredt udelukket fra studier, herunder Roche-forsøget.

blandt årsagerne: sygdommen manifesterer sig forskelligt hos børn og bevæger sig hurtigere. Lægemiddelvirksomheder ønsker generelt ikke at teste deres eksperimentelle behandlinger hos patienter, hvis hjerner stadig modnes.”deres hjerner er ikke fuldt udviklede, før de er 25″ — Det hører jeg hele tiden, ” sagde Shelby. “Og jeg tror, vil deres hjerner nogensinde udvikle sig fuldt ud? Fordi når du har HD, forværres det.”

hun tilføjede: “Der er ikke meget for dem at selv have mulighed for at være en del af.”

Shelby, 22, gennemgik genetisk testning for to år siden for at finde ud af, om hun også havde arvet Huntingtons mutation fra deres far. Nogle mennesker undgår testen, fordi de ikke kan stå over for at vide, at de har en mutation, der til sidst vil dræbe dem. Men hun var fast, og fandt ud af, at hun også havde det. Hun har 49 gentagelser — et mere almindeligt antal blandt Huntingtons patienter — og viser endnu ikke symptomer.

i den anden ende af spektret fra Breanna er Tom Marciniak, en pensioneret Toledo, Ohio, brandmand. Han var ikke i stand til at tilmelde sig Roche — retssagen delvist, fordi han er 70-og den øverste cutoff er 65. Hans familie håber, at stoffet lykkes i retssagen og hurtigt bliver godkendt af Food and Drug Administration. På den måde kunne det være tilgængeligt for alle patienter.

men processen vil sandsynligvis tage mindst tre år, forudsat at alt går glat. Hele tiden vil hans tilstand forværres.

“Jeg tror, vi har besluttet os for, at han er 70 år gammel, og vi har haft et godt liv, og hvad der kommer kommer,” sagde Toms kone, Connie Marciniak.Roche designet forsøget til at repræsentere det store flertal af mennesker med Huntingtons sygdom, har virksomheden sagt. Det havde brug for deltagere, hvis tilbagegang kunne forventes, så forskere kunne vurdere lægemidlets evne til at fungere som en bremse. Det udelukker mennesker, der endnu ikke er begyndt at vise symptomer. Og det udelukker mennesker, der udvikler sygdommen senere i livet, fordi de har tendens til ikke at vise regelmæssig progression.

Roche kunne heller ikke omfatte personer med symptomer på sent stadium. Ud over det faktum, at stoffet sandsynligvis ikke kunne gøre en forskel, kunne disse patienter ikke gennemgå strengheden ved at deltage: at komme til forsøgsstederne og udfylde alle de spørgeskemaer og tests, der kræves til det toårige forløb af undersøgelsen.

“dette er aldrig lette beslutninger, som vi er nødt til at tage med hensyn til tilmeldingskriterier, og uundgåeligt, når du kører en stor undersøgelse, vil der være mennesker, der er noget uden for tilmeldingskriterierne,” sagde Dr. Scott Schobel, den kliniske videnskabsleder for Roches Huntingtons program, der kaldte niveauet af patientinteresse i forsøget “hidtil uset.”

“Vi synes, det hele tjener til at generere videnskabelige resultater af højeste kvalitet,” tilføjede han.

så er der patienter, der tror, de er primære kandidater, kun for at støde på noget uventet.i årevis har Linda Briggs, 49, Fra Kitchener, Ontario, fulgt udviklingen i behandlingen, nu kaldet RG6042. Hun vidste, at hvis det nåede kliniske forsøg, og et af studiestederne var tæt på hende, ville hun være en del af det.

tidligere i år troede hun, at hun var sat til at nå dette mål. Hun gennemgik screeningsprocessen på et forsøgscenter i Toronto-området og afsluttede de fysiske og kognitive tests. Men så fik en MR en vækst på hendes hjerne.

det var, som Briggs udtrykte det, ” to bams i en: ‘Åh, du kan ikke være i retssagen, og du har måske kræft.'”

” det var ligesom, jeg har set frem til dette i årevis,” tilføjede hun. “Jeg forsøgte at gøre alt rigtigt. Jeg holdt Min vægt nede og forsøgte at spise rigtigt. Men så en MR og en bump på mit hoved, og der går du.”

Briggs venter stadig på at høre, hvad nøjagtigt væksten er. Med hensyn til retssagen har hun forsøgt at omformulere sin tænkning. Forsøgets succes er ikke uundgåelig — selvom hun selvfølgelig håber det er-og det er muligt, at hun kunne have været indskrevet i placebo-armen. Hun kan se på andre stoffer i tidligere fase forsøg, eller måske Roche ‘ s vil i sidste ende blive godkendt. Der er andre behandlinger i udvikling fra virksomheder, herunder Unikkre, Voyager Therapeutics, Vaccineksog bølge biovidenskab.

spørgsmålet Er, om noget af det vil være nok. Sygdommen bevæger sig langsomt, men allerede er hendes koordinering begyndt at glide, hun glemmer ord og skal spise langsomt. Hun har set nogle af hendes slægtninge blive onde og voldelige, da sygdommen gravede ind i deres hjerner. Hun ved, at der kan være perioder med angst, hukommelsestab, ture og falder og faldt genstande.

“Jeg ville have været så stolt over at være en del af det,” sagde hun om retssagen. “Jeg har set så mange af mine tanter og onkler og fætre gå igennem det, og jeg har været til så mange begravelser, og jeg ville gøre det for dem og for alle i fremtiden også.”

det er 26 år siden forskere spores Huntingtons til HTT — genet, hvilket øger muligheden for at målrette mod den genetiske rod af sygdommen-og går ud over behandling af symptomer. På det tidspunkt, Los Angeles Times hyldede opdagelsen som en vandskel præstation efter “den længste og mest frustrerende søgning i annalerne for molekylærbiologi.”

Huntingtons samfund har med andre ord ventet årtier på dette øjeblik.

“der var meget håb, da de identificerede genet i ’93,” sagde George Yohrling, senior direktør for mission og videnskabelige anliggender ved Huntingtons Sygdom Society of America.Roches Huntingtons terapi, som er udviklet i samarbejde med Ionis Pharmaceuticals, er resultatet af opdagelser, der gør det muligt for forskere at opbygge behandlinger, der manipulerer og overvinder fejl i vores DNA. I dag ved de, hvordan man øger produktionen af sunde proteiner og tilpasser eller dæmper et defekt gen, der styrer genetisk ekspression som en dirigent, der leder et orkester.

Roche-lægemidlet bruger specifikt en “genhæmning” – tilgang.

for at lave et protein som huntingtin er cellerne afhængige af det, der kaldes messenger RNA, som hjælper med at oversætte DNA ‘ s instruktioner til et sprog, som cellens proteinfabrik forstår.Roches behandling, kaldet et antisense-oligonukleotid, er et stykke syntetisk DNA, der er designet til at svinge ind og binde til mRNA ‘ et. Det signalerer cellens ødelæggelsesmekanismer til at hugge mRNA ‘ et op, så det ikke længere kan fortsætte med at fremstille huntingtin.

på forsøgsstederne injiceres behandlingen i væsken, der bader rygmarven, så den kan sendes til hjernen.

i et forsøg med 46 patienter på et tidligt stadium fandt forskerne, at rg6042 sænkede niveauerne af mutant huntingtin i patienternes cerebrospinalvæske, med højere doser svarende til en større reduktion i proteinet. Det endelige forsøg vil undersøge, om denne reduktion bremser — eller endda stopper — sygdommens progression.Mark Adler, 33, har rejst fra sit hjem i Philadelphia til USA for sine injektioner. Hans far og onkel døde af Huntingtons sygdom, og han har en bror og fætter med fremskredne tilfælde. En anden bror begik selvmord. Selvom han aldrig var blevet testet, havde han vist tegn på, hvad familien troede måtte være Huntingtons, herunder depression, og kæmpet med stofmisbrug, sagde Adler. Selvmordsraten blandt mennesker med Huntingtons sygdom anslås at være op til 10 gange højere end det nationale gennemsnit.Adler har tænkt på, hvordan Freddie Mercury døde af AIDS-komplikationer i 1991, samme år blev Magic Johnson diagnosticeret med HIV. HIV og Huntingtons sygdom er meget forskellige tilstande — en infektiøs virus, en genetisk sygdom — men Adler har spekuleret på, om et af de lægemidler, der er under udvikling, kunne gøre for Huntingtons hvad behandlinger har gjort for HIV: gør det til en behandlingsbar tilstand i stedet for en dødelig.

“hvis alle disse ting var kommet 15 år tidligere, kunne hele min familie være her,” sagde Adler. “Så igen, jeg kunne sige, hvis det kom 10 år senere, så er jeg måske slet ikke her. Jeg kan ikke engang pakke mit hoved rundt, hvor ned til ledningen det er for mig.”da Nathan – patienten, hvis kropsfedtniveau diskvalificerede ham fra forsøget-blev afvist, føltes det som et andet slag, det seneste stykke dårlige nyheder, siden han og hans familie lærte for mere end tre år siden, at han havde mutationen.

men et par måneder senere rejste Roche injektionsplanen for retssagen, hvilket gjorde det muligt for ham at blive vurderet igen. Nathan var tilfældigvis tabt noget på det tidspunkt, og han gennemgik screeningsprocessen.

nu kører han og Heather de 3 1/2 timer fra deres hjem i Mississippi til Birmingham, Ala., hver otte uge for hans injektioner.

“Vi får at dette måske eller måske ikke virker,” sagde Heather. “Vi forstår det. Men i det mindste føler vi, at vi kæmper. Vi ved, hvad alternativet er. Og hvis dette ikke virker for os, ved vi i det mindste, hvad der ikke virker, så det er et skridt tættere på dem at finde noget, der virker.”

for et par år siden måtte Nathan, 41, forlade sit job som dieselmekaniker; at droppe og bryde $600 dele ville ikke fungere. De spøgte med, at han nu tilbringer sine dage med sine “veninder,” Netflise og YouTube.

men han har to børn, 4 og 14.

“Vi er stadig i stand til at gøre ting med dem og skabe minder med dem, og det er det, der er vigtigt for os,” sagde Heather. “Nathan betragtes som midtvejs Huntingtons, så det er ikke som om vi har meget tid til at vente.”