PERRY, New York — Des rappels de la maladie de Huntington peuplent l’appartement de Tammy Stewart. Ce sont aussi des aperçus de son avenir.

Sur la table à côté du canapé, s’assoient des photos encadrées de son père, Roy, et de l’une de ses sœurs, Debbie, qui sont toutes deux décédées de la maladie. La deuxième chambre de l’appartement appartient au frère de Stewart, Mike, qui, à 60 ans, est aux derniers stades de la maladie. Il passe la majeure partie de la journée dans un lit d’hôpital ou un fauteuil inclinable. Il a du mal à parler, ses mains tremblent et se lèvent, et il compte sur Stewart en tant que gardien à temps plein.

Stewart, 46 ans, est également atteinte de la mutation génétique à l’origine de la maladie de Huntington. Des tremblements ont commencé à troubler ses mains et ses pieds, et elle a des épisodes de dépression et des éclairs de rage. Elle perd parfois la trace de ce qu’elle dit.

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« Si j’en suis maintenant au début, ma qualité de vie avec le stress et les choses va baisser rapidement », a-t-elle déclaré. « Et je ne veux pas ça. Je ne veux pas vivre comme ça. Je ne le fais pas. ”

Stewart espère qu’elle a maintenant l’occasion d’éviter ce sort, ou du moins de le reporter. Elle fait partie des quelque 800 patients dans le monde inscrits à un essai clinique de dernière étape d’un médicament conçu pour ralentir, voire arrêter, la progression de la maladie. Bien que ce ne soit pas un remède, c’est la première fois qu’une thérapie visant la racine réelle de Huntington atteint aussi loin dans son odyssée de développement. Et c’est l’une des nombreuses thérapies à s’appuyer sur les progrès de la médecine génétique pour lutter contre les maladies héréditaires auparavant intraitables.

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Mais pour chaque patient qui s’inscrit à l’essai, il y en a d’autres qui ont été laissés frapper à la porte, incapables de participer parce qu’ils ne correspondent pas à certains critères, ou ils vivent trop loin d’un site d’essai, ou les créneaux horaires sont déjà remplis. Stewart a eu de la chance; elle n’est ni trop vieille ni trop jeune, elle a commencé à présenter des symptômes, mais ils ne sont pas trop avancés et elle n’a pas d’autres problèmes de santé.

Il y a des raisons pour des critères aussi stricts, comme il y en a pour tous les essais cliniques, qui sont destinés à tester si le traitement en question est même efficace. Ce sont des études de recherche qui ne peuvent inclure qu’un si grand nombre de personnes, après tout, de sorte que les enquêteurs recherchent des patients les plus susceptibles de révéler les avantages potentiels des traitements expérimentaux.

Mais pour les patients atteints de maladies comme celle de Huntington, les essais semblent être la meilleure — et vraiment la seule — option. Ils savent que les épreuves doivent avoir des limites; cela ne facilite pas la tâche lorsqu’on leur dit qu’il n’y a pas de place pour eux.

« Nous voulions juste que cette opportunité nous donne au moins l’impression de nous battre”, a déclaré Heather Thurgood Wilmoth, dont le mari, Nathan Wilmoth, a été écarté du procès Huntington plus tôt cette année parce que son taux de graisse corporelle était trop élevé. « Le sentiment que nous sommes capables de nous battre, avec cet espoir — nous avons eu l’impression que cela a été balayé sous nous. Et avouons-le: Avec Huntington, c’est une maladie sans espoir. »

En tant que participant, Stewart pourrait bien sûr recevoir un placebo, comme c’est le cas pour certains patients de l’essai, qui durera deux ans. Le médicament, de la société pharmaceutique suisse Roche, pourrait également devenir un buste. Mais avoir la chance d’aider à obtenir un traitement pour la maladie, qui a plané sur sa vie depuis que son père a été diagnostiqué quand elle avait 6 ans, a renforcé sa détermination.

« Je sens dans mon cœur que c’était finalement mon but, parce que j’ai erré sans savoir quoi faire, ni quel est mon sens dans la vie si j’allais juste mourir”, a-t-elle déclaré.

Elle a aussi une autre motivation. Sur un autre mur de son appartement se trouve une autre série de photos encadrées: ses trois fils – âgés de 18, 19 et 21 ans — tous à risque de la maladie.

Arbres généalogiques de pockmarks de la maladie de Huntington. Alors qu’il traverse les générations, il épargne certains frères et sœurs et en afflige d’autres.

Le modèle offre une distillation simple mais cruelle de la façon dont la variante d’un gène dont nous héritons peut façonner nos vies: Si vous avez un parent avec la mutation, vous avez un coup 50-50 de l’avoir, aussi. Si vous le faites, vous développerez la maladie et, en supposant que vous ne mourriez pas d’autre chose en premier, ses complications vous tueront. La maladie gâte le cerveau et entraîne des symptômes d’Alzheimer, de Parkinson et de la SLA, tous regroupés en un seul.

La mutation réside dans le gène HTT, qui contient les instructions pour fabriquer une protéine appelée huntingtine. Les scientifiques ne comprennent pas complètement tous les rôles de la protéine, mais elle est en quelque sorte impliquée dans le développement du cerveau. Ce que les scientifiques savent, c’est que lorsqu’il y a une mutation dans le gène, la protéine résultante s’agglutine et — dans un autre processus que les experts n’ont pas défini — tue les neurones. Les premières cibles de la maladie sont des zones du cerveau qui régulent le contrôle comportemental et émotionnel et orchestrent les mouvements.

Les symptômes arrivent généralement chez les personnes âgées de 30 ou 40 ans — après qu’elles ont peut-être déjà et sans le savoir transmis la mutation à leurs enfants. L’irritabilité et la dépression sont généralement suivies de tremblements et d’une coordination réduite. Les patients finissent par perdre la capacité de marcher, de parler et d’avaler. Ils subissent des changements de personnalité et une fonction cognitive flétrie. La mort survient généralement 15 à 20 ans après les premiers symptômes.

On estime que 30 000 personnes aux États-Unis sont atteintes de la maladie.

Les patients peuvent prendre des antidépresseurs, des antipsychotiques et des médicaments anti-anxiété; il existe des médicaments qui aident à contrôler les mouvements trébuchants et saccadés appelés chorée, ce qui conduit parfois les autres à penser que les personnes atteintes de la maladie sont ivres. Mais aucun traitement ne peut ralentir ou retarder la progression de la maladie.

Contrairement aux erreurs qui causent des maladies telles que la drépanocytose et la fibrose kystique, la mutation derrière celle de Huntington n’est pas une faute d’orthographe dans les « lettres” — A, T, C et G — qui composent l’ADN. Il s’agit plutôt d’une « expansion.”Dans le gène HTT, tout le monde a un certain nombre de répétitions des lettres CAG. Trente-cinq répétitions ou moins sont saines. Ceux qui en ont un peu plus peuvent présenter des symptômes de la maladie en fin de vie. Les personnes avec 40 répétitions CAG ou plus contracteront la maladie.

Les scientifiques ne savent pas exactement pourquoi ces triplets CAG supplémentaires engendrent une protéine mortelle pour les neurones. Mais ils forment une protéine extra-longue qui devient toxique. Plus une personne a de répétitions, plus tôt la maladie aura tendance à frapper.

Breanna Lentz, une adolescente de 13 ans à Plainwell, Michigan., a 80 répétitions CAG — un cas rare de Huntington juvénile. Sa sœur, Shelby, a déclaré que la famille pensait que les symptômes avaient commencé à apparaître lorsque Breanna avait environ 7 ans. Maintenant, elle s’appuie sur une sonde d’alimentation et doit parfois utiliser un fauteuil roulant. Sa maladie est si avancée qu’aucun médicament ne pourrait probablement inverser les dommages. Mais sa famille — et d’autres dans leur position — sont frustrées que les patients de Huntington juvéniles soient largement exclus des études, y compris l’essai Roche.

Parmi les raisons: La maladie se manifeste différemment chez les enfants et se déplace plus rapidement. Les sociétés pharmaceutiques ne veulent généralement pas tester leurs traitements expérimentaux chez des patients dont le cerveau est encore en train de mûrir.

« ‘Leurs cerveaux ne sont pas complètement développés avant d’avoir 25 ans’ — j’entends ça tout le temps”, a déclaré Shelby. « Et je pense, leur cerveau se développera-t-il un jour pleinement? Parce que lorsque vous avez la MH, cela se détériore. »

Elle a ajouté: « Il n’y a même pas beaucoup pour eux d’avoir l’opportunité d’en faire partie. »

Shelby, 22 ans, a subi des tests génétiques il y a deux ans pour savoir si elle avait également hérité de la mutation de Huntington de leur père. Certaines personnes évitent le test parce qu’elles ne peuvent pas faire face en sachant qu’elles ont une mutation qui finira par les tuer. Mais elle était catégorique et a découvert qu’elle l’avait aussi. Elle a 49 répétitions — un nombre plus fréquent chez les patients de Huntington — et ne présente pas encore de symptômes.

À l’autre extrémité du spectre de Breanna se trouve Tom Marciniak, un pompier à la retraite de Toledo, Ohio. Il n’a pas pu s’inscrire au procès Roche en partie parce qu’il a 70 ans — et le seuil supérieur est de 65 ans. Sa famille espère que le médicament réussira l’essai et sera rapidement approuvé par la Food and Drug Administration. De cette façon, il pourrait être disponible pour tous les patients.

Mais le processus prendra probablement au moins trois ans, en supposant que tout se passe bien. Pendant ce temps, son état va s’aggraver.

« Je suppose que nous nous sommes résolus au fait qu’il a 70 ans, et que nous avons eu une belle vie, et tout ce qui vient vient”, a déclaré la femme de Tom, Connie Marciniak.

Roche a conçu l’essai pour représenter la grande majorité des personnes atteintes de Huntington, a déclaré la société. Il fallait des participants dont le déclin pouvait être anticipé afin que les chercheurs puissent évaluer la capacité du médicament à servir de frein. Cela exclut les personnes qui n’ont pas encore commencé à présenter de symptômes. Et cela exclut les personnes qui développent la maladie plus tard dans la vie car elles ont tendance à ne pas montrer de progression régulière.

Roche ne pouvait pas non plus inclure les personnes présentant des symptômes à un stade avancé. En plus du fait que le médicament ne pouvait probablement pas faire la différence, ces patients ne pouvaient pas passer par la rigueur de la participation: se rendre sur les sites d’essai et remplir tous les questionnaires et tests requis pour le cours de deux ans de l’étude.

« Ce ne sont jamais des décisions faciles que nous devons prendre en termes de critères d’inscription, et inévitablement, lorsque vous menez une grande étude, il y aura des gens qui sont quelque peu en dehors des critères d’inscription”, a déclaré le Dr Scott Schobel, responsable des sciences cliniques du programme Huntington de Roche, qui a qualifié le niveau d’intérêt des patients pour l’essai de « sans précédent ». »

« Nous pensons que tout est au service de la génération de résultats scientifiques de la plus haute qualité”, a-t-il ajouté.

Ensuite, il y a des patients qui pensent qu’ils sont des candidats de choix, pour rencontrer quelque chose d’inattendu.

Depuis des années, Linda Briggs, 49 ans, de Kitchener, en Ontario, suit les progrès du traitement, maintenant appelé RG6042. Elle savait que si cela atteignait des essais cliniques et que l’un des sites d’étude était proche d’elle, elle voulait en faire partie.

Plus tôt cette année, elle pensait qu’elle était prête à atteindre cet objectif. Elle a suivi le processus de dépistage dans un centre d’essai de la région de Toronto et a terminé les tests physiques et cognitifs. Mais ensuite, une IRM a détecté une croissance sur son cerveau.

C’était, comme l’a dit Briggs,  » deux bams en un: « Oh, vous ne pouvez pas être dans le procès, et vous pourriez avoir un cancer. »

« C’était, comme, j’attendais cela avec impatience depuis des années », a-t-elle ajouté. « J’ai essayé de tout faire correctement. J’ai réduit mon poids et j’ai essayé de bien manger. Mais ensuite une IRM et une bosse sur ma tête, et voilà. »

Briggs attend toujours d’entendre ce qu’est exactement la croissance. Quant au procès, elle a essayé de recadrer sa pensée. Le succès de l’essai n’est pas inévitable — bien qu’elle l’espère bien sûr — et il est possible qu’elle ait pu être inscrite dans le bras placebo. Elle pourrait examiner d’autres médicaments lors d’essais à un stade plus précoce, ou peut-être que ceux de Roche seront éventuellement approuvés. Il existe d’autres traitements en développement de sociétés telles qu’UniQure, Voyager Therapeutics, Vaccinex et Wave Life Sciences.

La question est de savoir si cela suffira. La maladie se déplace lentement, mais déjà, sa coordination a commencé à glisser, elle oublie les mots et doit manger lentement. Elle a vu certains de ses proches devenir méchants et violents alors que la maladie s’enfouissait dans leur cerveau. Elle sait qu’il peut y avoir des périodes d’anxiété, des pertes de mémoire, des voyages, des chutes et des objets tombés.

 » J’aurais été si fière d’en faire partie ”, a-t-elle déclaré à propos du procès. « J’ai vu tant de mes tantes, oncles et cousins en passer par là, et j’ai assisté à tant de funérailles, et je voulais le faire pour eux, et pour tout le monde à l’avenir aussi. »

Cela fait 26 ans que les scientifiques ont attribué le gène de Huntington au gène HTT, ce qui a soulevé la possibilité de cibler la racine génétique de la maladie — et d’aller au-delà du traitement des symptômes. À l’époque, le Los Angeles Times saluait la découverte comme une réalisation décisive après « la recherche la plus longue et la plus frustrante dans les annales de la biologie moléculaire. »

La communauté de Huntington, en d’autres termes, a attendu ce moment pendant des décennies.

« Il y avait beaucoup d’espoir quand ils ont identifié le gène en 93”, a déclaré George Yohrling, directeur principal de la mission et des affaires scientifiques à la Huntington’s Disease Society of America.

La thérapie Huntington de Roche, développée en collaboration avec Ionis Pharmaceuticals, est le résultat de découvertes qui permettent aux scientifiques de construire des traitements qui manipulent et surmontent les erreurs de notre ADN. Aujourd’hui, ils savent stimuler la production de protéines saines et modifier ou amortir un gène défectueux, contrôlant l’expression génétique comme un chef d’orchestre à la tête d’un orchestre.

Le médicament Roche, en particulier, utilise une approche de « silençage génique ».

Pour fabriquer une protéine comme la huntingtine, les cellules s’appuient sur ce qu’on appelle l’ARN messager, qui aide à traduire les instructions de l’ADN dans un langage que l’usine de protéines de la cellule comprend.

Le traitement de Roche, appelé oligonucléotide antisens, est un morceau d’ADN synthétique conçu pour pénétrer et se lier à l’ARNm. Cela signale les mécanismes de destruction de la cellule pour couper l’ARNm afin qu’il ne puisse plus continuer à fabriquer de la huntingtine.

Sur les sites d’essai, le traitement est injecté dans le liquide qui baigne la moelle épinière, ce qui lui permet d’être acheminé vers le cerveau.

Dans un essai de 46 patients à un stade précoce, les chercheurs ont découvert que RG6042 abaissait les niveaux de huntingtine mutante dans le liquide céphalo-rachidien des patients, avec des doses plus élevées correspondant à une plus grande réduction de la protéine. L’essai final examinera si cette réduction ralentit – ou même arrête – la progression de la maladie.

Mark Adler, 33 ans, a voyagé de son domicile de Philadelphie à Washington pour ses injections. Son père et son oncle sont morts de Huntington, et il a un frère et un cousin avec des cas avancés. Un autre frère s’est suicidé. Bien qu’il n’ait jamais été testé, il montrait des signes de ce que la famille pensait être celui de Huntington, y compris la dépression, et luttait contre l’abus de substances, a déclaré Adler. On estime que le taux de suicide chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington est jusqu’à 10 fois plus élevé que la moyenne nationale.

Adler a réfléchi à la mort de Freddie Mercury des suites de complications du SIDA en 1991, la même année où Magic Johnson a reçu un diagnostic de VIH. Le VIH et la maladie de Huntington sont des affections très différentes – l’une est un virus infectieux, l’autre une maladie génétique – mais Adler s’est demandé si l’un des médicaments en développement pouvait faire pour la maladie de Huntington ce que les traitements ont fait pour le VIH: en faire une affection traitable au lieu d’une maladie mortelle.

« Si tout cela était arrivé 15 ans plus tôt, toute ma famille serait peut-être ici”, a déclaré Adler. « Là encore, je pourrais dire que si cela venait 10 ans plus tard, alors je ne serais peut-être pas du tout ici. Je ne peux même pas comprendre à quel point c’est pour moi. »

Lorsque Nathan Wilmoth — le patient dont le taux de graisse corporelle l’a disqualifié de l’essai – a été renvoyé, cela a été comme un autre coup dur, la dernière mauvaise nouvelle depuis que lui et sa famille ont appris il y a plus de trois ans qu’il avait la mutation.

Mais quelques mois plus tard, Roche a revu le calendrier d’injection de l’essai, ce qui lui a permis d’être évalué à nouveau. Nathan avait alors perdu du poids et il a passé le processus de dépistage.

Maintenant, Heather et lui conduisent les 3 1/2 heures de leur maison dans le Mississippi à Birmingham, Ala., toutes les huit semaines pour ses injections.

« Nous comprenons que cela peut ou non fonctionner”, a déclaré Heather.  » Nous le comprenons. Mais au moins, on a l’impression de se battre. Nous savons quelle est l’alternative. Et si cela ne fonctionne pas pour nous, au moins nous saurons ce qui ne fonctionne pas, alors c’est un pas de plus vers eux pour trouver quelque chose qui fonctionne. »

Il y a quelques années, Nathan, 41 ans, a dû quitter son emploi de mécanicien diesel ; laisser tomber et casser des pièces de 600 $ ne fonctionnait pas. Ils ont plaisanté en disant qu’il passait maintenant ses journées avec ses ”copines », Netflix et YouTube.

Mais il a deux enfants de 4 et 14 ans.

« Nous sommes toujours capables de faire des choses avec eux, et de faire des souvenirs avec eux, et c’est ce qui est important pour nous”, a déclaré Heather. « Nathan est considéré comme Huntington au milieu de l’étape, donc ce n’est pas comme si nous avions beaucoup de temps à attendre.”