Konformační studie na neuromuskulární blokátory je relativně nový a rozvíjející. Tradiční studie SAR nespecifikují faktory prostředí na molekulách. Počítačová konformační vyhledávání předpokládají, že molekuly jsou ve vakuu, což není případ in vivo. Solvatační modely berou v úvahu účinek rozpouštědla na konformaci molekuly. Žádný systém solvatace však nemůže napodobovat účinek komplexního složení tekutin v těle.

rozdělení svalových relaxancií na tuhé a netuhé je nanejvýš kvalitativní. Energie potřebná pro konformační změny může poskytnout přesnější a kvantitativní obraz. Energie potřebná pro snížení onium hlavu vzdálenost v delším uvolnění svalů řetězy mohou kvantifikovat jejich schopnost ohýbat a přizpůsobit své receptivní stránky. Pomocí počítačů je možné vypočítat nejnižší stavový konformer energie a tím nejlidnatější a nejlépe reprezentující molekulu. Tento stav je označován jako globální minimum. Globální minimum pro některé jednoduché molekuly lze s jistotou objevit poměrně snadno. Například pro decamethonium je přímka konformer jednoznačně nejnižší energetický stav. Některé molekuly mají na druhé straně mnoho otočných vazeb a jejich globální minimum lze pouze aproximovat.

Molekulární délku a rigidityEdit

Obr.2 jednoduchá ilustrace toho, jak se decamethonium váže na nikotinový receptor. Na onium hlavy se váží na dvou samostatných podjednotek iontového kanálu

Neuromuskulárních blokátorů je třeba, aby se vešly do prostoru kolem 2 nanometrů, který se podobá molekulární délka dekamethonium. Některé molekuly decamethoniových kongenerů se mohou vázat pouze na jedno vnímavé místo. Flexibilní molekuly mají větší šanci na přizpůsobení receptivních míst. Nejlidnatější konformace však nemusí být nejlépe vybavená. Velmi flexibilní molekuly jsou ve skutečnosti slabé neuromuskulární inhibitory s plochými křivkami odezvy na dávku. Na druhé straně tuhé nebo tuhé molekuly mají tendenci dobře zapadat nebo vůbec ne. Pokud odpovídá konformace s nejnižší energií, má sloučenina vysokou účinnost, protože existuje velká koncentrace molekul blízká konformaci s nejnižší energií. Molekuly mohou být tenké, ale přesto tuhé. Dekamethonium například potřebuje relativně vysokou energii ke změně vzdálenosti N-n.

molekulární rigidita obecně přispívá k účinnosti, zatímco velikost ovlivňuje, zda svalový relaxant vykazuje polarizační nebo depolarizační účinek. Kationty musí být schopen proudit přes trans-membránové trubice ion-channel depolarizovat čelní desky. Malé molekuly mohou být tuhé a silné, ale nemohou obsadit nebo zablokovat oblast mezi receptivními místy. Velké molekuly se na druhé straně mohou vázat na obě receptivní místa a bránit depolarizačním kationtům nezávisle na tom, zda je iontový kanál otevřený nebo uzavřený níže. Mít lipofilní povrch směřující k synapse zvyšuje tento účinek odpuzováním kationtů. Význam tohoto účinku se pohybuje mezi různé svalové relaxanty a klasifikaci depolarizujících z nedepolarizující bloků je složitá otázka. Hlavy onia jsou obvykle udržovány malé a řetězce spojující hlavy obvykle udržují vzdálenost N-N na 10 atomy N nebo O. Při zachování vzdálenosti se struktura řetězce může lišit (dvojitě vázaný, cyklohexyl, benzyl atd.)

sukcinylcholin má 10-atomovou vzdálenost mezi svými n atomy, jako je dekamethonium. Přesto bylo hlášeno, že k otevření jednoho nikotinového iontového kanálu trvá dvě molekuly, stejně jako u acetylcholinu. Konformační vysvětlení je, že každá acetylcholinová část sukcinylcholinu dává přednost stavu gauche (bent, cis). Přitažlivost mezi atomy N A O je větší než odpuzování hlavy onia. V tomto nejlidnatějším stavu je vzdálenost N-N kratší než optimální vzdálenost deseti atomů uhlíku a příliš krátká na to, aby obsadila obě vnímavá místa. Tato podobnost mezi sukcinyl-a acetyl-cholinem také vysvětluje jeho vedlejší účinky podobné acetylcholinu.Porovnání molekulárních délek, pachycurares dimethyltubokurarin a d-tubokurarin jsou velmi tuhé a měří se Blízko 1.8 nm v celkové délce. Pankuronium a vekuronium opatření 1.9 nm, vzhledem k tomu, pipecuronium je 2,1 nm. Účinnost těchto sloučenin má stejnou pořadí jako jejich délka. Stejně tak leptokuraři preferují podobnou délku. Dekamethonium, které měří 2 nm, je nejúčinnější ve své kategorii, zatímco C11 je mírně příliš dlouhý. Gallamin, přestože má nízký objem a tuhost, je nejúčinnější ve své třídě a měří 1,9 nm. Na základě těchto informací lze usoudit, že optimální délka pro neuromuskulární blokátory, depolarizující nebo ne, by měla být 2 až 2,1 nm.

AUTO pro dlouhé řetězce bisquaternary tetrahydroisoquinolines jako atracurium, cisatracurium, mivacurium, a doxacurium je těžké určit, protože jejich objemné onium hlavy a velké množství otočné dluhopisy a skupin. Tato činidla musí sledovat stejnou vnímavou topologii jako ostatní, což znamená, že se nevejdou mezi vnímavá místa bez ohýbání. Mivacurium má například molekulární délku 3,6 nm, když je roztaženo, daleko od optimálního 2 až 2,1 nm. Mivacurium, atracurium a doxacurium mají větší vzdálenost N-N a molekulární délku než d-tubokurarin, i když jsou ohnuty. Aby se vešly, mají flexibilní spojení, která dávají jejich hlavám onium šanci se výhodně umístit. Tento ohnutý scénář N-N se pravděpodobně nevztahuje na laudexium a dekamethylen bisatropium, které upřednostňují přímou konformaci.

Beers and Reich ‚ s lawEdit

byl učiněn závěr, že acetylcholin a příbuzné sloučeniny musí být v konfiguraci gauche (bent), pokud jsou vázány na nikotinový receptor. Beers a Reichovy studie o cholinergních receptorech v roce 1970 ukázaly vztah ovlivňující, zda je sloučenina muskarinová nebo nikotinová. Ty ukázaly, že vzdálenost od středu kvartérní atom dusíku do van der Waalsovy rozšíření příslušných O atom (nebo ekvivalent H-bond acceptor) je určujícím faktorem. Pokud je vzdálenost 0,44 nm, sloučenina vykazuje muskarinové vlastnosti—a pokud je vzdálenost 0,59 nm, dominují nikotinové vlastnosti.)

Racionální designEdit

Pancuronium zůstává jedním z mála myorelaxancia logicky a racionálně navržené struktury-akce / účinky vztah data. Steroidní kostra byla vybrána kvůli své vhodné velikosti a tuhosti. Pro zvýšení afinity k receptoru byly vloženy acetylcholinové skupiny. Přestože má mnoho nežádoucích vedlejších účinků, pomalý nástup účinku a rychlost zotavení byl to velký úspěch a v té době nejúčinnější neuromuskulární lék k dispozici. Pankuronium a některé další neuromuskulární blokátory blokují M2-receptory, a proto ovlivňují vagusový nerv, což vede k hypotenzi a tachykardii. Tento muskarinových blokující účinek souvisí se složkou acetylcholinu na prsten na pancuronium. Takže N atom na prsten, terciární, prsten ztrácí svou složkou acetylcholinu, a výsledná sloučenina, vekuronium, má téměř 100 krát nižší afinitu k muscarin receptory při zachování jeho nikotinové afinitu a podobné dobu trvání akce. Vekuronium proto nemá kardiovaskulární účinky. D kroužek vykazuje vynikající vlastnosti validaci piva a Říšské pravidlo s velkou přesností. Výsledkem je, že vekuronium má největší účinnost a specificitu všech mono-kvartérních sloučenin.

Potenciyedit

dvě funkční skupiny významně přispívají k aminosteroidní neuromuskulární blokující účinnosti, předpokládá se, že jim umožní vázat receptor ve dvou bodech. S největší pravděpodobností uspěje bis-kvartérní Dvoubodové uspořádání na A A D-kruhu (vazebné inter-místo) nebo acetylcholinová část D-kruhu (vazba ve dvou bodech uvnitř místa). Třetí skupina může mít variabilní účinky. Kvartérní a acetylové skupiny na A A D kruhu pipecuronia brání jeho vazbě uvnitř místa (vazba na dva body na stejném místě). Místo toho se musí vázat jako bis-kvartérní (inter-site). Tyto struktury jsou velmi odlišné od acetylcholinu a zdarma pipecuronium z nikotinové nebo muskarinové nežádoucí účinky spojené s acetylcholin skupinu. Také chrání molekulu před hydrolýzou cholinesterázami, které vysvětlují její povahu vylučování ledvin. Čtyři methylové skupiny na kvartérních atomech N činí méně lipofilní než většina aminosteroidů. To také ovlivňuje metabolismus pipecuronium tím, že odolává vychytávání jater, metabolismu a vylučování žlučí. Délka molekuly (2.1 nm, blízko ideálu) a jeho strnulosti, aby pipecuronium nejvíce silný a čistý-hromadné bis-kvartérní. I přesto, že N-N vzdálenost (1.6 nm) je daleko od toho, co je považováno za ideální, její onium hlavy jsou dobře vystavena, a kvartérní skupiny pomoci dát dohromady onium hlavy k aniontové center receptory bez chiralita problémy.

přidání více než dvou oniových hlav obecně nepřidává na účinnosti. I když třetí onium hlavu v gallamine se zdá umístění dvou mimo hlavy blízkosti optimální molekulární délku, to může nepříznivě zasahovat a gallamine se ukázalo být slabé uvolnění svalů, stejně jako všechny multi-kvartérní sloučeniny.Vzhledem k tomu, že acetylcholin je kvaternizační skupina větší než methyl a acylová skupina větší než acetyl by snížila účinnost molekuly. Nabité atomy N A karbonyl O jsou vzdáleny od struktur, na které se váží na vnímavých místech, a tím snižují účinnost. Karbonylové O v vekuronia je například tah směrem ven, aby proti H-bond donor receptivní stránky. To také pomáhá vysvětlit, proč gallamine, rokuronia a rapacuronium jsou relativně nízké potence.Obecně platí, methyl quaternization je optimální pro účinnost, ale, proti tomuto pravidlu, trimethyl deriváty gallamine mají nižší účinnost než gallamine. Důvodem je to, že gallamin má suboptimální n-n vzdálenost. Nahrazení ethylových skupin methylovými skupinami by také zkracovalo molekulární délku, než je optimální. Zdá se, že methoxylace tetrahydroisochinoliniových látek zlepšuje jejich účinnost. Jak methoxylace zlepšuje účinnost, je stále nejasné. Uvolňování histaminu je běžným atributem svalových relaxancií benzylisochinolinia. Tento problém obecně klesá se zvýšenou účinností a menšími dávkami. Potřeba větších dávek zvyšuje stupeň tohoto vedlejšího účinku. Konformační nebo strukturální vysvětlení uvolňování histaminu nejsou jasná.