Konformationsstudie om neuromuskulära blockerande läkemedel är relativt ny och utvecklande. Traditionella Sar-studier anger inte miljöfaktorer på molekyler. Datorbaserade konformationssökningar antar att molekylerna är i vakuum, vilket inte är fallet in vivo. Solvationsmodeller tar hänsyn till effekten av ett lösningsmedel på molekylens konformation. Inget solvationssystem kan emellertid efterlikna effekten av kroppens komplexa vätskekomposition.

uppdelningen av muskelavslappnande medel till styv och icke-styv är högst kvalitativ. Den energi som krävs för konformationella förändringar kan ge en mer exakt och kvantitativ bild. Energi som krävs för att minska oniumhuvudavståndet i de längre muskelavslappnande kedjorna kan kvantifiera deras förmåga att böja och passa dess mottagliga platser. Med hjälp av datorer är det möjligt att beräkna den lägsta energitillståndskonformatorn och därmed mest befolkade och bäst representerar molekylen. Detta tillstånd kallas det globala minimumet. Det globala minimumet för vissa enkla molekyler kan upptäckas ganska enkelt med säkerhet. Såsom för decamethonium är den raka linjekonformatorn klart det lägsta energitillståndet. Vissa molekyler har å andra sidan många roterbara bindningar och deras globala minimum kan bara approximeras.

Molekylär längd och styvhetredigera

Fig.2 en enkel illustration av hur dekametonium binder till nikotinreceptorn. Oniumhuvudena binder till två separata underenheter av jonkanalen

neuromuskulära blockeringsmedel måste passa in i ett utrymme nära 2 nanometer, som liknar molekyllängden av dekametonium. Vissa molekyler av dekametoniumkongener kan binda endast till en mottaglig plats. Flexibla molekyler har större chans att passa mottagliga platser. Men den mest befolkade konformationen kanske inte är den bäst monterade. Mycket flexibla molekyler är i själva verket svaga neuromuskulära hämmare med platta dosresponskurvor. Å andra sidan tenderar styva eller styva molekyler att passa bra eller inte alls. Om den lägsta energikonformationen passar, har föreningen hög styrka eftersom det finns en stor koncentration av molekyler nära den lägsta energikonformationen. Molekyler kan vara tunna men ändå styva. Decametonium behöver till exempel relativt hög energi för att ändra n-n-avståndet.i allmänhet bidrar molekylär styvhet till styrka, medan storleken påverkar om ett muskelavslappnande medel visar en polariserande eller en depolariserande effekt. Katjoner måste kunna strömma genom jonkanalens trans-membranrör för att depolarisera ändplattan. Små molekyler kan vara styva och potenta men kan inte ockupera eller blockera området mellan de mottagliga platserna. Stora molekyler kan å andra sidan binda till både mottagliga platser och hindra depolariserande katjoner oberoende av om jonkanalen är öppen eller stängd nedan. Att ha en lipofil yta pekad mot synapsen förbättrar denna effekt genom att avvisa katjoner. Betydelsen av denna effekt varierar mellan olika muskelavslappnande medel och att klassificera depolarisering från icke-depolariserande block är en komplex fråga. Oniumhuvudena hålls vanligtvis små och kedjorna som förbinder huvuden håller vanligtvis n-n-avståndet vid 10 n-eller O-atomer. Att hålla avståndet i åtanke kan kedjans struktur variera (dubbelbunden, cyklohexyl, bensyl, etc.)

succinylkolin har ett 10-atomavstånd mellan sina n-atomer, som dekametonium. Ändå har det rapporterats att det tar två molekyler, som med acetylkolin, att öppna en nikotinjonkanal. Den konformationella förklaringen till detta är att varje acetylkolin del av succinylkolin föredrar gauche (böjd, cis) tillstånd. Attraktionen mellan n-och O-atomerna är större än oniumhuvudavstötningen. I detta mest befolkade tillstånd är n-n-avståndet kortare än det optimala avståndet på tio kolatomer och för kort för att uppta båda mottagliga platserna. Denna likhet mellan succinyl – och acetyl-Kolin förklarar också dess acetylkolinliknande biverkningar.Jämföra molekylära längder, pachycurares dimetyltubokurarin och d-tubokurarin båda är mycket styva och mäter nära 1.8 nm i total längd. Pancuronium och vecuronium mäter 1,9 nm, medan pipecuronium är 2,1 nm. Styrkan hos dessa föreningar följer samma rangordning som deras längd. På samma sätt föredrar leptocurares en liknande längd. Dekametonium, som mäter 2 nm, är den mest potenta i sin kategori, medan C11 är något för lång. Gallamin trots att den har låg bulk och styvhet är den mest potenta i sin klass och mäter 1,9 nm. Baserat på denna information kan man dra slutsatsen att den optimala längden för neuromuskulära blockeringsmedel, depolariserande eller inte, bör vara 2 till 2,1 nm.

bilen för långkedjiga bisquaternära tetrahydroisokinoliner som atracurium, cisatracurium, mivacurium och doxacurium är svår att bestämma på grund av deras skrymmande oniumhuvuden och stort antal roterbara bindningar och grupper. Dessa medel måste följa samma mottagliga topologi som andra, vilket innebär att de inte passar mellan de mottagliga platserna utan att böjas. Mivacurium har till exempel en molekylär längd på 3,6 nm när den sträcks ut, långt ifrån 2 till 2,1 nm optimalt. Mivacurium, atracurium och doxacurium har större n-n avstånd och molekylär längd än d-tubokurarin även när den är böjd. För att få dem att passa har de flexibla anslutningar som ger sina oniumhuvuden en chans att positionera sig positivt. Detta böjda n-n-scenario gäller förmodligen inte laudexium och dekametylenbisatropium, som föredrar en rak konformation.

Beers and Reichs lawEdit

det har dragits slutsatsen att acetylkolin och relaterade föreningar måste vara i gauche (bent) – konfigurationen när de binds till nikotinreceptorn. Öl och Reichs studier på kolinerga receptorer 1970 visade ett samband som påverkar huruvida en förening var muskarin eller nikotin. De visade att avståndet från centrum av den kvartära n-atomen till Van der Waals-förlängningen av respektive O-atom (eller en ekvivalent h-bindningsacceptor) är en avgörande faktor. Om avståndet är 0,44 nm visar föreningen muskariniska egenskaper-och om avståndet är 0,59 nm dominerar nikotiniska egenskaper.)

Rational designEdit

Pancuronium är fortfarande en av de få muskelavslappnande medel logiskt och rationellt utformade från struktur-action / effekter relationsdata. Ett steroidskelett valdes på grund av dess lämpliga storlek och stelhet. Acetylkolindelar infördes för att öka receptoraffiniteten. Även om det hade många oönskade biverkningar, en långsam verkan och återhämtningsgrad det var en stor framgång och vid den tiden det mest potenta neuromuskulära läkemedlet tillgängligt. Pancuronium och några andra neuromuskulära blockeringsmedel blockerar m2-receptorer och påverkar därför vagusnerven, vilket leder till hypotension och takykardi. Denna muskarinblockerande effekt är relaterad till acetylkolindelen på A-ringen på pancuronium. Genom att göra N-atomen på A-ringen tertiär förlorar ringen sin acetylkolindel, och den resulterande föreningen, vekuronium, har nästan 100 gånger mindre affinitet till muskarinreceptorer samtidigt som den bibehåller sin nikotinaffinitet och en liknande verkningstid. Vekuronium är därför fritt från kardiovaskulära effekter. D-ringen visar utmärkta egenskaper som validerar öl och Reichs styre med stor precision. Som ett resultat har vekuronium den största styrkan och specificiteten hos alla monokvartära föreningar.

PotencyEdit

två funktionella grupper bidrar signifikant till aminosteroidal neuromuskulär blockerande styrka, det antas att de kan binda receptorn vid två punkter. En bis-kvaternär tvåpunktsarrangemang på A och D-ring (bindande inter-site) eller en D-ring acetylkolin del (bindning vid två punkter intra-site) är mest sannolikt att lyckas. En tredje grupp kan ha varierande effekter. De kvartära och acetyl grupperna på A-och D-ringen av pipecuronium hindrar den från att binda intra-site (bindning till två punkter på samma ställe). Istället måste det binda som bis-kvartär (inter-site). Dessa strukturer skiljer sig mycket från acetylkolin och fritt pipekuronium från nikotiniska eller muskariniska biverkningar kopplade till acetylkolindel. De skyddar också molekylen från hydrolys genom kolinesteraser, vilket förklarar dess natur av njurutsöndring. De fyra metylgrupperna på de kvartära n-atomerna gör det mindre lipofilt än de flesta aminosteroider. Detta påverkar också pipecuroniums metabolism genom att motstå leverupptag, metabolism och gallutsöndring. Molekylens längd (2,1 nm, nära ideal) och dess stelhet gör pipecuronium till den mest potenta och rena en-bulk bis-kvaternära. Även om n-n-avståndet (1,6 nm) är långt ifrån vad som anses idealiskt, är dess oniumhuvuden väl exponerade, och de kvartära grupperna hjälper till att sammanföra oniumhuvudena till receptorns anjoniska centra utan chiralitetsproblem.

att lägga till mer än två oniumhuvuden i allmänhet lägger inte till styrka. Även om det tredje oniumhuvudet i gallamin verkar hjälpa till att placera de två yttre huvuden nära den optimala molekyllängden, kan det störa ogynnsamt och gallamin visar sig vara ett svagt muskelavslappnande medel, som alla flerkvartära föreningar.Med tanke på acetylkolin skulle en kvaterniserande grupp större än metyl och en acylgrupp större än acetyl minska molekylens styrka. De laddade n-och karbonyl-o-atomerna är distanserade från strukturer som de binder till på mottagliga platser och minskar därmed styrkan. Karbonyl O i vekuronium till exempel pressas utåt för att appose H-bond-givaren på det mottagliga stället. Detta hjälper också till att förklara varför gallamin, rokuronium och rapakuronium är relativt låga potency.In generellt är metylkvaternisering optimal för styrka, men mot denna regel är trimetylderivaten av gallamin av lägre styrka än gallamin. Anledningen till detta är att gallamin har ett suboptimalt n-n-avstånd. Att ersätta etylgrupperna med metylgrupper skulle göra molekyllängden också kortare än optimal. Metoxylering av tetrahydroisokinoliniummedel verkar förbättra deras styrka. Hur metoxylering förbättrar styrkan är fortfarande oklart. Histaminfrisättning är ett vanligt attribut för bensylisokinolinium muskelavslappnande medel. Detta problem minskar generellt med ökad potens och mindre doser. Behovet av större doser ökar graden av denna bieffekt. Konformationella eller strukturella förklaringar för histaminfrisättning är inte tydliga.