L’étude conformationnelle sur les médicaments bloquant neuromusculaires est relativement nouvelle et en développement. Les études SAR traditionnelles ne précisent pas les facteurs environnementaux sur les molécules. Les recherches conformationnelles informatisées supposent que les molécules sont sous vide, ce qui n’est pas le cas in vivo. Les modèles de solvatation prennent en compte l’effet d’un solvant sur la conformation de la molécule. Cependant, aucun système de solvatation ne peut imiter l’effet de la composition fluide complexe du corps.

La division des myorelaxants en rigides et non rigides est tout au plus qualitative. L’énergie requise pour les changements conformationnels peut donner une image plus précise et quantitative. L’énergie nécessaire pour réduire la distance de la tête d’onium dans les chaînes de relaxants musculaires plus longues peut quantifier leur capacité à se plier et à s’adapter à ses sites réceptifs. En utilisant des ordinateurs, il est possible de calculer le conformateur d’état d’énergie le plus bas et donc le plus peuplé et représentant le mieux la molécule. Cet état est appelé le minimum global. Le minimum global pour certaines molécules simples peut être découvert assez facilement avec certitude. Comme pour le décaméthonium, le conformateur de ligne droite est clairement l’état d’énergie le plus bas. Certaines molécules, en revanche, ont de nombreuses liaisons rotatives et leur minimum global ne peut être approximé.

Longueur moléculaire et rigidité

Fig.2 Une illustration simple de la façon dont le décaméthonium se lie au récepteur nicotinique. Les têtes d’onium se lient à deux sous-unités distinctes du canal ionique

Les agents de blocage neuromusculaire doivent s’insérer dans un espace proche de 2 nanomètres, ce qui ressemble à la longueur moléculaire du décaméthonium. Certaines molécules de congénères du décaméthonium ne peuvent se lier qu’à un seul site réceptif. Les molécules flexibles ont plus de chances de s’adapter aux sites réceptifs. Cependant, la conformation la plus peuplée peut ne pas être la mieux adaptée. Les molécules très flexibles sont en fait des inhibiteurs neuromusculaires faibles avec des courbes dose-réponse plates. D’autre part, les molécules rigides ou rigides ont tendance à bien s’adapter ou pas du tout. Si la conformation à la plus basse énergie correspond, le composé a une puissance élevée car il y a une grande concentration de molécules proches de la conformation à la plus basse énergie. Les molécules peuvent être minces mais pourtant rigides. Le décaméthonium par exemple a besoin d’une énergie relativement élevée pour changer la distance N-N.

En général, la rigidité moléculaire contribue à la puissance, tandis que la taille affecte si un relaxant musculaire présente un effet polarisant ou dépolarisant. Les cations doivent pouvoir circuler à travers le tube trans-membranaire du canal ionique pour dépolariser la plaque terminale. Les petites molécules peuvent être rigides et puissantes mais incapables d’occuper ou de bloquer la zone entre les sites réceptifs. Les grosses molécules, en revanche, peuvent se lier aux deux sites réceptifs et entraver la dépolarisation des cations indépendamment du fait que le canal ionique soit ouvert ou fermé en dessous. Avoir une surface lipophile pointée vers la synapse renforce cet effet en repoussant les cations. L’importance de cet effet varie entre les différents myorelaxants et la classification des blocs dépolarisants des blocs non dépolarisants est une question complexe. Les têtes d’onium sont généralement petites et les chaînes reliant les têtes maintiennent généralement la distance N-N à 10 atomes N ou O. En gardant la distance à l’esprit, la structure de la chaîne peut varier (double liaison, cyclohexyle, benzyle, etc.)

La succinylcholine a une distance de 10 atomes entre ses N atomes, comme le décaméthonium. Pourtant, il a été rapporté qu’il faut deux molécules, comme avec l’acétylcholine, pour ouvrir un canal ionique nicotinique. L’explication conformationnelle de ceci est que chaque fraction acétylcholine de succinylcholine préfère l’état gauche (plié, cis). L’attraction entre les atomes N et O est supérieure à la répulsion de la tête d’onium. Dans cet état le plus peuplé, la distance N-N est plus courte que la distance optimale de dix atomes de carbone et trop courte pour occuper les deux sites réceptifs. Cette similitude entre la succinyle et l’acétylcholine explique également ses effets secondaires semblables à ceux de l’acétylcholine.En comparant les longueurs moléculaires, les pachycurares diméthyltubocurarine et d-tubocurarine sont toutes deux très rigides et mesurent près de 1.8 nm de longueur totale. Le pancuronium et le vecuronium mesurent 1,9 nm, tandis que le pipécuronium mesure 2,1 nm. La puissance de ces composés suit le même ordre que leur longueur. De même, les leptocurares préfèrent une longueur similaire. Le décaméthonium, qui mesure 2 nm, est le plus puissant de sa catégorie, alors que le C11 est légèrement trop long. Malgré son faible volume et sa rigidité, la gallamine est la plus puissante de sa catégorie et mesure 1,9 nm. Sur la base de ces informations, on peut conclure que la longueur optimale pour les bloqueurs neuromusculaires, dépolarisants ou non, doit être de 2 à 2,1 nm.

Le CAR des tétrahydroisoquinolines bisquaternaires à longue chaîne comme l’atracurium, le cisatracurium, le mivacurium et le doxacurium est difficile à déterminer en raison de leurs têtes d’onium volumineuses et de leur grand nombre de liaisons et de groupes rotatifs. Ces agents doivent suivre la même topologie réceptive que les autres, ce qui signifie qu’ils ne s’insèrent pas entre les sites réceptifs sans se plier. Le mivacurium a par example une longueur moléculaire de 3,6 nm lorsqu’il est étiré, loin de l’optimum de 2 à 2,1 nm. Le mivacurium, l’atracurium et le doxacurium ont une distance N-N et une longueur moléculaire plus grandes que la d-tubocurarine même lorsqu’ils sont pliés. Pour les adapter, ils ont des connexions flexibles qui donnent à leurs têtes d’onium une chance de se positionner de manière bénéfique. Ce scénario N-N courbé ne s’applique probablement pas au laudexium et au décaméthylène bisatropium, qui préfèrent une conformation droite.

Beers et Reich’s lawEdit

Il a été conclu que l’acétylcholine et les composés apparentés doivent être dans la configuration gauche (courbée) lorsqu’ils sont liés au récepteur nicotinique. Les études de Beers et Reich sur les récepteurs cholinergiques en 1970 ont montré une relation affectant si un composé était muscarinique ou nicotinique. Ils ont montré que la distance entre le centre de l’atome N quaternaire et l’extension de van der Waals de l’atome O respectif (ou d’un accepteur de liaison H équivalent) est un facteur déterminant. Si la distance est de 0,44 nm, le composé présente des propriétés muscariniques — et si la distance est de 0,59 nm, les propriétés nicotiniques dominent.)

Conception rationnellemodifier

Le pancuronium reste l’un des rares relaxants musculaires conçus logiquement et rationnellement à partir de données de relation structure-action/effets. Un squelette de stéroïdes a été choisi en raison de sa taille et de sa rigidité appropriées. Des fragments d’acétylcholine ont été insérés pour augmenter l’affinité des récepteurs. Bien qu’ayant de nombreux effets secondaires indésirables, un début d’action lent et un taux de récupération, ce fut un grand succès et à l’époque le médicament neuromusculaire le plus puissant disponible. Le pancuronium et certains autres agents de blocage neuromusculaire bloquent les récepteurs M2 et affectent donc le nerf vague, entraînant une hypotension et une tachycardie. Cet effet de blocage muscarinique est lié à la fraction acétylcholine sur le cycle A du pancuronium. Rendant l’atome N sur le cycle A tertiaire, le cycle perd sa fraction acétylcholine, et le composé résultant, le vecuronium, a près de 100 fois moins d’affinité pour les récepteurs de la muscarine tout en maintenant son affinité nicotinique et une durée d’action similaire. Le vecuronium est donc exempt d’effets cardiovasculaires. L’anneau en D montre d’excellentes propriétés validant les bières et la règle de Reich avec une grande précision. En conséquence, le vecuronium a la plus grande puissance et spécificité de tous les composés mono-quaternaires.

PotencyEdit

Deux groupes fonctionnels contribuent de manière significative au pouvoir de blocage neuromusculaire aminostéroïdal, il est supposé leur permettre de se lier au récepteur en deux points. Une disposition bis-quaternaire en deux points sur un cycle A et D (liaison inter-site) ou une fraction acétylcholine du cycle D (liaison en deux points intra-site) sont les plus susceptibles de réussir. Un troisième groupe peut avoir des effets variables. Les groupes quaternaire et acétyle sur le cycle A et D du pipécuronium l’empêchent de se lier intra-site (liaison à deux points du même site). Au lieu de cela, il doit se lier en tant que bis-quaternaire (inter-site). Ces structures sont très différentes de l’acétylcholine et du pipécuronium libre des effets secondaires nicotiniques ou muscariniques liés à la fraction acétylcholine. En outre, ils protègent la molécule de l’hydrolyse par les cholinestérases, ce qui explique sa nature d’excrétion rénale. Les quatre groupes méthyle sur les atomes de N quaternaires le rendent moins lipophile que la plupart des aminostéroïdes. Cela affecte également le métabolisme des pipécuroniums en résistant à l’absorption hépatique, au métabolisme et à l’excrétion biliaire. La longueur de la molécule (2,1 nm, proche de l’idéal) et sa rigidité font du pipécuronium le bis-quaternaire monobloc le plus puissant et le plus propre. Même si la distance N-N (1,6 nm) est loin de ce qui est considéré comme idéal, ses têtes d’onium sont bien exposées et les groupes quaternaires aident à rassembler les têtes d’onium vers les centres anioniques des récepteurs sans problèmes de chiralité.

L’ajout de plus de deux têtes d’onium en général n’ajoute pas à la puissance. Bien que la troisième tête d’onium de la gallamine semble aider à positionner les deux têtes extérieures près de la longueur moléculaire optimale, elle peut interférer de manière défavorable et la gallamine s’avère être un relaxant musculaire faible, comme tous les composés multi-quaternaires.Considérer l’acétylcholine comme un groupe quaternisant plus grand que le méthyle et un groupe acyle plus grand que l’acétyle réduirait la puissance de la molécule. Les atomes chargés de N et de carbonyle O sont éloignés des structures auxquelles ils se lient sur les sites réceptifs et, par conséquent, diminuent leur puissance. Le carbonyle O dans le vecuronium par example est poussé vers l’extérieur pour apposer le donneur de liaison H du site réceptif. Cela aide également à expliquer pourquoi la gallamine, le rocuronium et le rapacuronium sont relativement faibles potency.In en général, la quaternisation méthylique est optimale pour la puissance, mais, contrairement à cette règle, les dérivés triméthyliques de la gallamine sont d’une puissance inférieure à celle de la gallamine. La raison en est que la gallamine a une distance N-N sous-optimale. La substitution des groupes éthyle par des groupes méthyle rendrait la longueur moléculaire également plus courte qu’optimale. La méthoxylation des agents tétrahydroisoquinolinium semble améliorer leur puissance. La façon dont la méthoxylation améliore la puissance n’est toujours pas claire. La libération d’histamine est un attribut commun des myorelaxants au benzylisoquinolinium. Ce problème diminue généralement avec une puissance accrue et des doses plus faibles. La nécessité de doses plus importantes augmente le degré de cet effet secondaire. Les explications conformationnelles ou structurelles de la libération d’histamine ne sont pas claires.