estudo conformacional em fármacos bloqueantes neuromusculares é relativamente novo e está a desenvolver-se. Estudos tradicionais SAR não especificam fatores ambientais em moléculas. Pesquisas conformacionais baseadas em computadores assumem que as moléculas estão em vacuo, o que não é o caso in vivo. Os modelos de solvação têm em conta o efeito de um solvente na conformação da molécula. No entanto, nenhum sistema de solvação pode imitar o efeito da composição complexa do fluido do corpo.a divisão dos relaxantes musculares em rígidos e não rígidos é, no máximo, qualitativa. A energia necessária para as mudanças conformacionais pode dar uma imagem mais precisa e quantitativa. A energia necessária para reduzir a distância da cabeça de onium nas cadeias de relaxantes musculares mais longas pode quantificar a sua capacidade de dobrar e ajustar-se aos seus locais receptivos. Usando computadores é possível calcular o mais baixo estado de energia conformer e, portanto, mais povoado e melhor representando a molécula. Este estado é referido como o mínimo global. O mínimo global para algumas moléculas simples pode ser descoberto facilmente com certeza. Tal como para decametônio, o conformador de linha reta é claramente o estado de energia mais baixo. Algumas moléculas, por outro lado, têm muitas ligações rotáveis e seu mínimo global só pode ser aproximado.

Molecular de comprimento e rigidityEdit

Fig.2 uma ilustração simples da forma como o decametónio se liga ao receptor nicotínico. As cabeças de onium ligam-se a duas subunidades separadas do canal iónico

os bloqueadores neuromusculares têm de caber num espaço próximo de 2 nanómetros, que se assemelha ao comprimento molecular do decametónio. Algumas moléculas de congéneres de decametónio podem ligar-se apenas a um local receptivo. Moléculas flexíveis têm uma maior chance de se encaixar em locais receptivos. No entanto, a conformação mais povoada pode não ser a mais bem equipada. Moléculas muito flexíveis são, de facto, inibidores neuromusculares fracos com curvas de dose-resposta planas. Por outro lado, moléculas rígidas ou rígidas tendem a se encaixar bem ou não. Se a conformação de menor energia se encaixa, o composto tem alta potência porque há uma grande concentração de moléculas próximas à conformação de menor energia. As moléculas podem ser finas, mas rígidas. O decametônio, por exemplo, Precisa de energia relativamente alta para mudar a distância N-N.

em geral, a rigidez molecular contribui para a potência, enquanto o tamanho afeta se um relaxante muscular mostra um efeito polarizante ou despolarizante. Os catiões devem poder fluir através do tubo de membrana trans do canal iónico para despolarizar a placa de destino. Pequenas moléculas podem ser rígidas e potentes, mas incapazes de ocupar ou bloquear a área entre os locais receptivos. Moléculas grandes, por outro lado, podem ligar-se a ambos os locais receptivos e impedir catiões despolarizantes, independentemente de o canal iônico estar aberto ou fechado abaixo. Ter uma superfície lipofílica apontada para a sinapse aumenta este efeito repelindo catiões. A importância deste efeito varia entre os diferentes relaxantes musculares e a classificação da despolarização a partir de blocos não despolarizantes é uma questão complexa. As cabeças de onium são geralmente mantidas pequenas e as correntes que ligam as cabeças normalmente mantêm a distância N-n a 10 N ou o átomos. Mantendo a distância em mente, a estrutura da cadeia pode variar (dupla ligação, ciclo-hexil, benzil, etc.)

succinilcolina tem uma distância de 10 átomos entre seus átomos N, Como o decametônio. No entanto, tem sido relatado que são necessárias duas moléculas, como a acetilcolina, para abrir um canal de íon nicotínico. A explicação conformacional para isso é que cada grupo acetilcolina de succinilcolina prefere o estado gauche (bent, cis). A atração entre os átomos de N e O é maior que a repulsão da cabeça de onium. Neste estado mais povoado, a distância N-n é menor do que a distância ideal de dez átomos de carbono e muito curta para ocupar ambos os locais receptivos. Esta semelhança entre succinil – e acetil-colina também explica os seus efeitos secundários do tipo acetilcolina.Comparando comprimentos moleculares, os pachycurares dimetiltubocurarina e d-tubocurarina são muito rígidos e medem perto de 1.8 nm em comprimento total. O pancurónio e o vecurónio medem 1,9 nm, enquanto o pipecurónio mede 2,1 nm. A potência destes compostos segue o mesmo grau de ordem que o seu comprimento. Da mesma forma, os leptocurares preferem um comprimento semelhante. O decametônio, que mede 2 nm, é o mais potente em sua categoria, enquanto o C11 é um pouco longo demais. A galamina, apesar de ter baixa massa e rigidez, é a mais potente de sua classe, e mede 1,9 nm. Com base nesta informação pode-se concluir que o comprimento ideal para os agentes bloqueadores neuromusculares, despolarizantes ou não, deve ser de 2 a 2, 1 nm.

O CARRO por uma longa cadeia de bisquaternary tetrahydroisoquinolines como o atracúrio, cisatracurium, mivacurium, e doxacurium é difícil de determinar devido a seus volumosos onium cabeças e grande número de rotatable obrigações e grupos. Estes agentes devem seguir a mesma topologia receptiva que os outros, o que significa que não se encaixam entre os locais receptivos sem flexão. O Mivacurium, por exemplo, tem um comprimento molecular de 3,6 nm quando esticado, longe dos 2 a 2,1 nm ideais. Mivacurium, atracurium, e doxacurium têm uma distância N-n e comprimento molecular maior do que a d-tubocurarina, mesmo quando dobrada. Para torná-los em forma, eles têm conexões flexíveis que dão a sua cabeça de onium uma chance de se posicionar beneficialmente. Este cenário bent n-n provavelmente não se aplica a laudexium e decametileno bisatropium, que preferem uma conformação reta.concluiu-se que a acetilcolina e os compostos afins devem estar na configuração gauche (bent) quando ligados ao receptor nicotínico. Os estudos de Beers e Reich sobre os receptores colinérgicos em 1970 mostraram uma relação afetando se um composto era muscarínico ou nicotínico. Eles mostraram que a distância do centro do átomo de N quaternário para a extensão de van der Waals do respectivo átomo de o (ou um aceitador equivalente de ligação H) é um fator determinante. Se a distância for de 0, 44 nm, o composto apresenta propriedades muscarínicas—e se a distância for de 0, 59 nm, as propriedades nicotínicas dominam.)

Designedit racional

Pancurónio continua a ser um dos poucos relaxantes musculares concebidos logicamente e racionalmente a partir de dados de relação estrutura-acção / efeitos. Um esqueleto de esteróide foi escolhido devido ao seu tamanho apropriado e rigidez. Foram inseridas moléculas de acetilcolina para aumentar a afinidade dos receptores. Apesar de ter muitos efeitos colaterais indesejados, um início lento de ação e taxa de recuperação foi um grande sucesso e, na época, a droga neuromuscular mais potente disponível. O pancurónio e outros bloqueadores neuromusculares bloqueiam os receptores M2 e, por conseguinte, afectam o nervo vago, conduzindo a hipotensão e taquicardia. Este efeito bloqueador muscarínico está relacionado com a fracção acetilcolina no anel A do pancurónio. Tornando o átomo N terciário no anel A, O anel perde a sua fracção acetilcolina, e o composto resultante, vecurónio, tem quase 100 vezes menos afinidade para os receptores muscarina, mantendo a sua afinidade nicotínica e uma duração de acção semelhante. O vecurónio está, portanto, isento de efeitos cardiovasculares. O anel D mostra excelentes propriedades validando cervejas e a regra de Reich com grande precisão. Como resultado, vecurônio tem a maior potência e especificidade de todos os compostos mono-quaternários.

Potenciedit

dois grupos funcionais contribuem significativamente para a potência bloqueadora neuromuscular aminosteroidal, presume-se que lhes permite ligar o receptor em dois pontos. Um arranjo de dois pontos bis-quaternários em A E D-ring (ligação inter-local) ou uma fracção de acetilcolina em D-ring (ligação em dois pontos intra-local) são mais propensos a ter sucesso. Um terceiro grupo pode ter efeitos variáveis. Os grupos quaternário e acetilo no anel A E D do pipecurónio impedem a sua ligação intra-local (ligando-se a dois pontos no mesmo local). Em vez disso, deve ligar-se como bis-quaternário (inter-local). Estas estruturas são muito diferentes da acetilcolina e do pipecurónio livre dos efeitos secundários nicotínicos ou muscarínicos associados à fracção acetilcolina. Além disso, protegem a molécula da hidrólise por colinesterases, o que explica a sua natureza de excreção renal. Os quatro grupos metil nos átomos quaternários tornam-na Menos lipofílica do que a maioria dos aminosteróides. Isto também afecta o metabolismo dos pipecuroniums resistindo à captação hepática, metabolismo e excreção biliar. O comprimento da molécula (2,1 nm, próximo do ideal) e sua rigidez fazem do pipecurônio o mais potente e limpo bis-quaternário de um volume único. Embora a distância N-n (1,6 nm) esteja longe do que é considerado ideal, suas cabeças de onium estão bem expostas, e os grupos quaternários ajudam a reunir as cabeças de onium para os centros aniônicos dos receptores sem problemas de quiralidade.a adição de mais de duas cabeças de onium em geral não aumenta a potência. Embora a terceira cabeça de onium na galamina parece ajudar a posicionar as duas cabeças externas perto do comprimento molecular ideal, ela pode interferir desfavoravelmente e a galamina acaba por ser um relaxante muscular fraco, como todos os compostos multi-quaternários.Considerando a acetilcolina, um grupo quaternizante maior que o metil e um grupo acilo maior que o acetilo reduziria a potência da molécula. Os átomos n e carbonilo carregados são distanciados das estruturas a que se ligam em locais receptivos e, portanto, diminuem a potência. O carbonilo em vecurônio, por exemplo, é empurrado para fora para apor o doador de ligação H do local receptivo. Isso também ajuda a explicar por que a galamina, rocurônio e rapacurônio são relativamente baixos potency.In general, metil quaternização é ideal para potência, mas, opondo-se a esta regra, os derivados trimetil da galamina são de menor potência do que a galamina. A razão para isso é que a galamina tem uma distância n-N suboptimal. Substituir os grupos etílicos por grupos metil faria com que o comprimento molecular também fosse mais curto do que o ideal. A metoxilação de agentes tetrahidroisoquinolinianos parece melhorar a sua potência. A forma como a metoxilação melhora a potência ainda não é clara. A libertação de histamina é um atributo comum dos relaxantes musculares do benzilisoquinolínio. Este problema geralmente diminui com o aumento da potência e doses menores. A necessidade de doses maiores aumenta o grau deste efeito secundário. Explicações conformacionais ou estruturais para a libertação de histamina não são claras.