BiDil
KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus, der den vorteilhaften Wirkungen von BiDil bei der Behandlung von Herzinsuffizienz zugrunde liegt, ist nicht erwiesen.
Isosorbiddinitrat ist ein Vasodilatator, der sowohl Arterien als auch Venen betrifft. Seine Dilatatoreigenschaften resultieren aus der Freisetzung von Stickoxid und der anschließenden Aktivierung der Guanylylcyclase und der ultimativen Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur.
Mehrere gut kontrollierte klinische Studien haben Belastungstests verwendet, um die antianginöse Wirksamkeit von chronisch verabreichten Nitraten zu bewerten. In der großen Mehrheit dieser Studien waren Wirkstoffe nach 24 Stunden (oder weniger) kontinuierlicher Therapie nicht wirksamer als Placebo. Versuche, die Nitrattoleranz durch Dosiseskalation zu überwinden, sogar auf Dosen, die weit über die akut angewendeten Dosen hinausgehen, sind durchweg gescheitert. Erst nachdem Nitrate für mehrere Stunden aus dem Körper verschwunden sind, wird die Reaktion auf Nitrate wiederhergestellt.
Hydralazinhydrochlorid ist ein selektiver Dilatator der arteriellen glatten Muskulatur. Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass Hydralazin auch die Toleranz gegenüber Nitraten verringern kann.
Pharmakodynamik
Die Grundlage für die vorteilhaften klinischen Wirkungen von BiDil ist nicht bekannt. In einer kleinen Studie mit Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, die Einzeldosen von Hydralazin 75 mg, Isosorbiddinitrat 20 mg und der Kombination erhielten, führte die Kombination zu einer statistisch signifikanten Abnahme des pulmonalen Kapillarkeildrucks im Vergleich zu Hydralazin allein. Der Anstieg des Herzzeitvolumens, des renalen Blutflusses und des Blutflusses der Gliedmaßen mit der Kombination war jedoch nicht größer als mit Hydralazin allein. Es gibt keine Studie zu hämodynamischen Effekten nach Mehrfachdosierung.
Pharmakokinetik
Resorption
BiDil
Nach einer oralen Einzeldosis von 75 mg Hydralazin plus 40 mg Isosorbiddinitrat an 19 gesunde Erwachsene wurden innerhalb von 1 Stunde maximale Plasmakonzentrationen von Hydralazin (88 ng/ ml/65 kg) und Isosorbiddinitrat (76 ng/ml/65 kg) erreicht.
Die Halbwertszeiten betrugen etwa 4 Stunden für Hydralazin und etwa 2 Stunden für Isosorbiddinitrat. Die maximalen Plasmakonzentrationen der beiden aktiven Metaboliten Isosorbid-2-mononitrat und Isosorbid-5-mononitrat betrugen 98 bzw. 364 ng/ml/65 kg nach etwa 2 Stunden. Derzeit liegen keine Informationen zur Wirkung von Lebensmitteln auf die Bioverfügbarkeit von Hydralazin oder Isosorbiddinitrat aus BiDil-Tabletten vor.
Hydralazinhydrochlorid
Etwa 2/3 einer 50-mg-Dosis von 14C-Hydralazinhydrochlorid in Gelatinekapseln wurde bei hypertensiven Patienten resorbiert. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz variiert die mittlere absolute Bioverfügbarkeit einer oralen Einzeldosis von 75 mg Hydralazin zwischen 10 und 26%, wobei die höheren Prozentsätze bei langsamen Acetylatoren liegen. Die Verabreichung von Dosen, die dreimal täglich von 75 mg auf 1000 mg an Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz anstiegen, führte zu einer bis zu 9-fachen Erhöhung der Dosis normalisierten AUC, was auf eine nichtlineare Kinetik von Hydralazin hinweist, die wahrscheinlich den sättigbaren First-Pass-Metabolismus widerspiegelt.
Isosorbiddinitrat
Die Resorption von Isosorbiddinitrat aus Tabletten nach oraler Gabe ist nahezu abgeschlossen. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Isosorbiddinitrat beträgt etwa 25%, ist jedoch aufgrund des First-Pass-Metabolismus sehr variabel (10% -90%) und nimmt während der chronischen Therapie progressiv zu. Die Serumkonzentrationen erreichen etwa eine Stunde nach der Einnahme ihr Maximum.
Verteilung
Hydralazinhydrochlorid
Nach intravenöser Verabreichung von Hydralazin in einer Dosis von 0,3 mg/kg betrug das Verteilungsvolumen im Steady State bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz 2,2 L/kg.
Isosorbiddinitrat
Das Verteilungsvolumen von Isosorbiddinitrat beträgt 2 bis 4 L/kg. Etwa 28% des zirkulierenden Isosorbiddinitrats sind proteingebunden.
Unter Steady-State-Bedingungen akkumuliert Isosorbiddinitrat signifikant in der Muskel- (Brust-) und Venenwand (Saphena) im Vergleich zu gleichzeitigen Plasmakonzentrationen.
Metabolismus
Hydralazin wird durch Acetylierung, Ringoxidation und Konjugation mit endogenen Verbindungen einschließlich Brenztraubensäure metabolisiert. Acetylierung tritt vorwiegend während des ersten Durchgangs nach oraler Verabreichung auf, was die Abhängigkeit der absoluten Bioverfügbarkeit vom Acetylator-Phänotyp erklärt. Etwa 50% der Patienten sind schnelle Acetylatoren und haben eine geringere Exposition.
Nach oraler Verabreichung von Hydralazin sind die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten Hydralazinpyruvathydrazon und Methyltriazolophthalazin. Hydralazin ist die wichtigste pharmakologisch aktive Einheit; Hydralazinpyruvathydrazon hat nur eine minimale blutdrucksenkende und tachykarde Aktivität. Die pharmakologische Aktivität von Methyltriazolophthalazin wurde nicht bestimmt. Der identifizierte Hauptmetabolit von Hydralazin, der im Urin ausgeschieden wird, ist Acetylhydrazinophthalazinon.
Isosorbiddinitrat unterliegt einem ausgedehnten First-Pass-Metabolismus in der Leber und wird mit einer Rate von 2 bis 4 l / Minute mit einer Serumhalbwertszeit von etwa 1 Stunde geklärt. Die Clearance von Isosorbiddinitrat erfolgt hauptsächlich durch Denitrierung zum 2-Mononitrat (15 bis 25%) und zum 5-Mononitrat (75 bis 85%). Beide Metaboliten haben biologische Aktivität, insbesondere das 5-Mononitrat, das eine Gesamthalbwertszeit von etwa 5 Stunden hat. Das 5-Mononitrat wird durch Denitrierung zu Isosorbid, Glucuronidierung zu den 5-Mononitratglucuroniden und durch Denitrierung/Hydratation zu Sorbit geklärt. Das 2-Mononitrat scheint mit einer Halbwertszeit von etwa 2 Stunden an denselben Stoffwechselwegen teilzunehmen.
Elimination
Hydralazin
Der Metabolismus ist der Hauptweg für die Elimination von Hydralazin. Vernachlässigbare Mengen an unverändertem Hydralazin werden im Urin ausgeschieden.
Isosorbiddinitrat
Das meiste Isosorbiddinitrat wird renal als konjugierte Metaboliten eliminiert.
Spezifische Populationen
Mit BiDil wurden keine pharmakokinetischen Studien in speziellen Populationen durchgeführt. Die Pharmakokinetik in speziellen Populationen basiert auf einzelnen Komponenten.
Geriatrische Patienten
Die Pharmakokinetik von Hydralazin und Isosorbiddinitrat allein oder in Kombination wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht bestimmt.
Pädiatrische Patienten
Die Pharmakokinetik von Hydralazin und Isosorbiddinitrat allein oder in Kombination wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht bestimmt.
Geschlecht
Es gibt keine Studien zu geschlechtsabhängigen Wirkungen mit Hydralazin. In einer Einzeldosisstudie mit Isosorbiddinitrat wurden keine geschlechtsabhängigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Isosorbiddinitrat und seinen Mononitratmetaboliten gefunden.
Nierenfunktionsstörung
Der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Hydralazin wurde nicht bestimmt. In einer Studie mit 49 hypertensiven Patienten unter chronischer Therapie mit Hydralazin in Tagesdosen von 25-200 mg unterschied sich die Tagesdosis von Hydralazin bei 19 Probanden mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 5-28 ml / min) und bei 17 Probanden mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >100 ml / min) unter Verwendung eines Populations-PK-Ansatzes nicht, was darauf hindeutet, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist. Die Dialysierbarkeit von Hydralazin wurde nicht bestimmt. In drei Studien hatte eine Niereninsuffizienz keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Isosorbiddinitrat. Die Dialyse ist keine wirksame Methode zur Entfernung von Isosorbiddinitrat oder seinem Metaboliten Isosorbid-5-mononitrat aus dem Körper.
Leberfunktionsstörung
Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Hydralazin allein wurde nicht bestimmt. Die Isosorbiddinitratkonzentrationen steigen bei Patienten mit Zirrhose an.
Arzneimittel-Wechselwirkungen
Es wurden keine pharmakokinetischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien mit BiDil durchgeführt.
Hydralazin
Die Verabreichung von Hydralazin kann die Exposition gegenüber einer Reihe von Arzneimitteln, einschließlich Betablockern, erhöhen. Bei gesunden Männern, die eine orale Einzeldosis von Hydralazin 50 mg und Propranolol 1 mg / kg erhielten, verdoppelten sich Cmax und AUC für Propranolol ungefähr. Bei gesunden Probanden, denen eine orale Einzeldosis Hydralazin 50 mg und Metoprolol 100 mg verabreicht wurde, stiegen die Cmax und die AUC für Metoprolol um 50% bzw. 30%. Bei präeklamptischen Frauen erhöhten zweimal tägliche Dosen von Hydralazin 25 mg und Metoprolol 50 mg die Cmax und AUC für Metoprolol um 90% bzw. 40%.
Bei gesunden Männern, die orale Einzeldosen von Hydralazin 25 mg und entweder Lisinopril 20 mg oder Enalapril 20 mg erhielten, waren Cmax und AUC für Lisinopril jeweils um 30% erhöht, aber die Enalaprilkonzentrationen waren nicht betroffen.
Die intravenöse gleichzeitige Verabreichung von 0,2 mg/kg Hydralazin-HCl und 40 mg Furosemid bei japanischen Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz führte zu einer 20% igen Erhöhung der Clearance von Furosemid.
Isosorbiddinitrat
Die gefäßerweiternde Wirkung von gleichzeitig angewendetem Isosorbiddinitrat kann zu der anderer Vasodilatatoren, einschließlich Alkohol, additiv sein.
Eine Einzeldosis von 20 mg Isosorbiddinitrat wurde gesunden Probanden nach einer Vorbehandlung mit 80 mg Propranolol dreimal täglich über 48 Stunden verabreicht, was keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Isosorbiddinitrat und Isosorbid-5-mononitrat hatte.
Wenn einzelne orale 100-mg-Dosen von Atenolol 2 Stunden vor Isosorbiddinitrat in einer 10-mg-Dosis verabreicht wurden, wurden keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Isosorbiddinitrat oder seinen Mononitraten beobachtet.
Klinische Studien
BiDil oder eine Kombination aus Isosorbiddinitrat und Hydralazinhydrochlorid wurde in zwei placebokontrollierten klinischen Studien an 1.692 Patienten mit leichter bis schwerer Herzinsuffizienz (meist NYHA-Klasse II und III) und einer aktiven Kontrollstudie (vs. Enalapril) an 804 Patienten untersucht. Die Ergebnisse der Versuche folgen:
Placebokontrollierte Studie
In der multizentrischen Studie V-HeFT I wurde die Kombination von Hydralazin und Isosorbiddinitrat 75 mg/40 mg 4-mal täglich (n=186) bei Männern mit eingeschränkter Herzfunktion und verminderter Belastungstoleranz (hauptsächlich NYHA-Klasse II und III) und unter Therapie mit Digitalisglykosiden und Diuretika mit Placebo (n= 273) verglichen. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Mortalität zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Es gab jedoch einen Trend zugunsten von Hydralazin und Isosorbiddinitrat, der bei retrospektiver Analyse auf einen Effekt bei Schwarzen zurückzuführen war (n = 128). Das Überleben bei weißen Patienten (n = 324) war unter Placebo und der Kombinationsbehandlung ähnlich.
Aktiv-kontrollierte Studie
In einer zweiten Studie zur Mortalität, V-HeFT II, wurde die Kombination von Hydralazin und Isosorbiddinitrat 75 mg / 40 mg 4-mal täglich bei 804 Männern mit eingeschränkter Herzfunktion und verminderter Belastungstoleranz (NYHA-Klasse II und III) sowie unter Therapie mit Digitalisglykosiden und Diuretika mit Enalapril verglichen. Die Kombination von Hydralazin und Isosorbiddinitrat war Enalapril insgesamt unterlegen, aber die retrospektive Analyse zeigte, dass der Unterschied in der weißen Population beobachtet wurde (n = 574); Es gab im Wesentlichen keinen Unterschied in der schwarzen Population (n = 215).Basierend auf diesen retrospektiven Analysen, die einen Effekt auf das Überleben bei schwarzen Patienten nahelegen, aber wenig Hinweise auf einen Effekt in der weißen Bevölkerung zeigten, wurde eine dritte Studie bei schwarzen Patienten mit Herzinsuffizienz durchgeführt.
Placebokontrollierte Studie
In der A-HeFT-Studie wurde BiDil vs. placebo unter 1.050 selbst identifizierten schwarzen Patienten (über 95% NYHA Klasse III) in 169 Zentren in den Vereinigten Staaten. Alle Patienten hatten eine stabile symptomatische Herzinsuffizienz. Die Patienten mussten eine LVEF ≤ 35% oder eine linksventrikuläre interne diastolische Dimension haben > 2,9 cm/ m plus LVEF < 45%. Die Patienten erhielten eine stabile Hintergrundtherapie und wurden randomisiert auf BiDil (n = 518) oder Placebo (n = 532) umgestellt. BiDil wurde mit 20 mg Isosorbiddinitrat/37 begonnen.5 mg Hydralazinhydrochlorid dreimal täglich und titriert auf eine Zieldosis von 40/75 mg dreimal täglich oder auf die maximal tolerierte Dosis. Die Patienten wurden bis zu 18 Monate lang behandelt.
Die randomisierte Population bestand zu 60% aus Männern, 1% NYHA-Klasse II, 95% NYHA-Klasse III und 4% NYHA-Klasse IV mit einem Durchschnittsalter von 57 Jahren und wurde im Allgemeinen mit Standardbehandlungen für Herzinsuffizienz behandelt, einschließlich Diuretika (94%, fast alle Schleifendiuretika), Betablocker (87%), Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-I; 78%), Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARBS; 28%), entweder ACE-I oder ARB (93%), Digitalisglykoside (62%) und Aldosteronantagonisten (39%).Der primäre Endpunkt war ein zusammengesetzter Score, der aus Gesamtmortalität, erstem Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz und Antworten auf den Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire bestand. Die Studie wurde nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten vorzeitig abgebrochen, hauptsächlich aufgrund einer statistisch signifikanten Reduktion der Gesamtmortalität um 43% in der mit BiDil behandelten Gruppe (p = 0,012; siehe Tabelle 2 und Abbildung 1). Der primäre Endpunkt war auch statistisch zugunsten von BiDil (p ≤ 0,021). Die mit BiDil behandelte Gruppe zeigte auch eine 39% ige Verringerung des Risikos eines ersten Krankenhausaufenthalts wegen Herzinsuffizienz (p<0,001; siehe Tabelle 2 und Abbildung 2) und hatte statistisch signifikante Verbesserung in Reaktion auf die Minnesota Living with Heart Failure Fragebogen, ein Selbstbericht des Funktionsstatus des Patienten, zu den meisten Zeitpunkten (siehe Abbildung 3). Patienten in beiden Behandlungsgruppen hatten mittlere Baseline-Fragebogen-Scores von 51 (von möglichen 105).
Tabelle 2: Results of A-HeFT (Intent-To-Treat Population)
| BiDil (N=518) |
Placebo (N=532) |
Hazard Ratio (95% CI) | P | |
| Composite | -0.16±1.93 | -0.47±2.04 | – | 0.021 |
| All-cause mortality | 6.2% | 10.2% | 0.57 (0.37, 0.89) | 0.012 |
| Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz | 16,4% | 24,4% | 0,61 (0,46, 0,80) | <0,001 |
& nbsp;
Figurâ 3:â Veränderung des Minnesota Living With Heart Failure Score
Die Auswirkungen auf das Überleben und den Krankenhausaufenthalt bei Herzinsuffizienz waren in Untergruppen nach Alter, Geschlecht, Ausgangswert und krankheit und Verwendung von Begleitmedikamenten, wie in Abbildung 4 gezeigt.
Bildâ 4:Â Ergebnisse für demografische, Basismedikation und charakteristische Untergruppen bei schwarzen Patientenâ (A-HeFT)
Patienten, die in der A-HeFT-Studie mit BiDil behandelt wurden, hatten zufällig gemessene Blutdrücke im Durchschnitt 3/3 mmHg niedriger als Patienten unter Placebo. Der Beitrag des Blutdruckunterschieds zum Gesamtergebnisunterschied ist unbekannt. Ob sowohl Hydralazin als auch Isosorbiddinitrat zum Gesamtergebnisunterschied beitragen, wurde in Ergebnisstudien nicht untersucht. Isosorbiddinitrat und Hydralazin wurden nicht systematisch zur Behandlung von Herzinsuffizienz als separate Mittel untersucht, und keines der Medikamente ist für Herzinsuffizienz indiziert.
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