FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione alla base degli effetti benefici del BiDil nel trattamento dell’insufficienza cardiaca non è stato stabilito.

L’isosorbide dinitrato è un vasodilatatore che colpisce sia le arterie che le vene. Le sue proprietà dilatatrici derivano dal rilascio di ossido nitrico e dalla successiva attivazione della guanilil ciclasi e dal rilassamento finale della muscolatura liscia vascolare.

Diversi studi clinici ben controllati hanno utilizzato test di esercizio per valutare l’efficacia anti-anginoso di nitrati cronicamente consegnati. Nella grande maggioranza di questi studi, i principi attivi non sono risultati più efficaci del placebo dopo 24 ore (o meno) di terapia continua. I tentativi di superare la tolleranza ai nitrati con l’aumento della dose, anche a dosi molto superiori a quelle utilizzate acutamente, hanno costantemente fallito. Solo dopo che i nitrati sono stati assenti dal corpo per diverse ore viene ripristinata la risposta ai nitrati.

Hydralazine hydrochloride è un dilatatore selettivo della muscolatura liscia arteriosa. I dati sugli animali suggeriscono che l’idralazina può anche mitigare la tolleranza ai nitrati.

Farmacodinamica

La base per gli effetti clinici benefici di BiDil non è nota. In un piccolo studio su pazienti con insufficienza cardiaca cronica somministrati singole dosi di idralazina 75 mg, isosorbide dinitrato 20 mg, e la combinazione, la combinazione ha provocato una diminuzione statisticamente significativa della pressione polmonare capillare cuneo rispetto alla sola idralazina. L’aumento della gittata cardiaca, del flusso ematico renale e del flusso ematico degli arti con la combinazione, tuttavia, non è stato maggiore rispetto alla sola idralazina. Non esiste uno studio sugli effetti emodinamici dopo somministrazione multipla.

Farmacocinetica

Assorbimento

BiDil

Dopo una singola dose orale di 75 mg di idralazina più 40 mg di isosorbide dinitrato a 19 adulti sani, le concentrazioni plasmatiche di picco di idralazina (88 ng/mL/65 kg) e isosorbide dinitrato (76 ng/mL / 65 kg) sono state raggiunte in 1 ora.

L ‘emivita era di circa 4 ore per l’ idralazina e di circa 2 ore per l ‘ isosorbide dinitrato. Le concentrazioni plasmatiche di picco dei due metaboliti attivi, isosorbide-2-mononitrato e isosorbide-5-mononitrato, sono state rispettivamente di 98 e 364 ng/mL/65 kg, a circa 2 ore. Non sono attualmente disponibili informazioni sull’effetto del cibo sulla biodisponibilità di idralazina o isosorbide dinitrato dalle compresse di BiDil.

Idralazina cloridrato

Circa 2/3 di una dose da 50 mg di 14C-idralazina cloridrato somministrata in capsule di gelatina sono stati assorbiti in soggetti ipertesi. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la biodisponibilità assoluta media di una singola dose orale di idralazina 75 mg varia dal 10 al 26%, con le percentuali più elevate negli acetilatori lenti. La somministrazione di dosi crescenti da 75 mg a 1000 mg tre volte al giorno a pazienti con insufficienza cardiaca congestizia ha determinato un aumento fino a 9 volte dell’AUC normalizzata della dose, indicando una cinetica non lineare dell’idralazina, probabilmente riflettendo il metabolismo saturabile di primo passaggio.

Isosorbide Dinitrato

L’assorbimento di isosorbide dinitrato dalle compresse dopo somministrazione orale è quasi completo. La biodisponibilità media di isosorbide dinitrato è di circa il 25%, ma è altamente variabile (10% -90%) a causa del metabolismo di primo passaggio e aumenta progressivamente durante la terapia cronica. Le concentrazioni sieriche raggiungono il loro massimo circa un’ora dopo l’ingestione.

Distribuzione

Idralazina Cloridrato

Dopo somministrazione endovenosa di idralazina in una dose di 0,3 mg/kg, il volume di distribuzione allo steady-state in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia è stato di 2,2 L / kg.

Isosorbide Dinitrato

Il volume di distribuzione di isosorbide dinitrato è compreso tra 2 e 4 L/kg. Circa il 28% dell’isosorbide dinitrato circolante è legato alle proteine.

In condizioni di stato stazionario, isosorbide dinitrato si accumula significativamente nella parete muscolare (pettorale) e venosa (safena) rispetto alle concentrazioni plasmatiche simultanee.

Metabolismo

L’idralazina viene metabolizzata mediante acetilazione, ossidazione ad anello e coniugazione con composti endogeni compreso l’acido piruvico. L’acetilazione si verifica prevalentemente durante il primo passaggio dopo somministrazione orale, il che spiega la dipendenza della biodisponibilità assoluta dal fenotipo dell’acetilatore. Circa il 50% dei pazienti sono acetilatori veloci e hanno un’esposizione inferiore.

Dopo somministrazione orale di idralazina, i principali metaboliti circolanti sono idralazina piruvato idrazone e metiltriazoloftalazina. L’idralazina è la principale entità farmacologicamente attiva; l’idralazina piruvato idrazone ha solo un’attività ipotensiva e tachicardica minima. L’attività farmacologica della metiltriazoloftalazina non è stata determinata. Il principale metabolita identificato dell’idralazina escreta nelle urine è l’acetilidrazinoftalazinone.

L’isosorbide dinitrato subisce un vasto metabolismo di primo passaggio nel fegato e viene eliminato ad una velocità compresa tra 2 e 4 L / minuto con un’emivita sierica di circa 1 ora. La clearance di Isosorbide dinitrato è principalmente per denitrazione al 2-mononitrato (dal 15 al 25%) e al 5-mononitrato (dal 75 all ‘ 85%). Entrambi i metaboliti hanno attività biologica, in particolare il 5-mononitrato che ha un’emivita complessiva di circa 5 ore. Il 5-mononitrato viene eliminato mediante denitrazione a isosorbide, glucuronidazione ai glucuronidi 5-mononitrato e denitrazione/idratazione a sorbitolo. Il 2-mononitrato sembra partecipare alle stesse vie metaboliche con un’emivita di circa 2 ore.

Eliminazione

Idralazina

Il metabolismo è la via principale per l’eliminazione dell’idralazina. Quantità trascurabili di idralazina immodificata sono escrete nelle urine.

Isosorbide Dinitrato

La maggior parte dell’isosorbide dinitrato viene eliminata per via renale come metaboliti coniugati.

Popolazioni specifiche

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in popolazioni speciali con BiDil. La farmacocinetica in popolazioni speciali si basa su singoli componenti.

Pazienti geriatrici

La farmacocinetica di idralazina e isosorbide dinitrato, da soli o in associazione, non è stata determinata in pazienti di età superiore ai 65 anni.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di idralazina e isosorbide dinitrato, da soli o in associazione, non è stata determinata in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Sesso

Non ci sono studi sugli effetti dipendenti dal sesso con idralazina. In uno studio a dose singola con isosorbide dinitrato, non sono state riscontrate differenze di sesso-dipendenti nella farmacocinetica di isosorbide dinitrato e dei suoi metaboliti mononitrati.

Compromissione renale

L ‘effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica dell’ idralazina non è stato determinato. In uno studio con 49 pazienti ipertesi in terapia cronica con idralazina in dosi giornaliere di 25-200 mg, la dose giornaliera di idralazina in 19 soggetti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina 5-28 mL/min) e in 17 soggetti con funzione renale normale (clearance della creatinina >100 mL/min) utilizzando una popolazione PK approccio non era diverso, suggerendo necessità di un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale. La dializzabilità dell’idralazina non è stata determinata. In tre studi, l’insufficienza renale non ha influenzato la farmacocinetica di isosorbide dinitrato. La dialisi non è un metodo efficace per rimuovere l’isosorbide dinitrato o il suo metabolita isosorbide-5-mononitrato dal corpo.

Insufficienza epatica

L ‘effetto dell’ insufficienza epatica sulla farmacocinetica della sola idralazina non è stato determinato. Le concentrazioni di isosorbide dinitrato aumentano nei pazienti con cirrosi.

Interazioni farmaco-farmaco

Non sono stati condotti studi farmacocinetici di interazione farmaco-farmaco con BiDil.

Idralazina

La somministrazione di idralazina può aumentare l’esposizione a un certo numero di farmaci, inclusi i beta-bloccanti. Nei maschi sani a cui è stata somministrata una singola dose orale di idralazina 50 mg e propranololo 1 mg / kg, la Cmax e l’AUC del propranololo sono approssimativamente raddoppiate. In soggetti sani a cui è stata somministrata una singola dose orale di idralazina 50 mg e metoprololo 100 mg, la Cmax e l’AUC del metoprololo sono aumentate rispettivamente del 50% e del 30%. Nelle donne pre-eclamptiche, le dosi due volte al giorno di idralazina 25 mg e metoprololo 50 mg hanno aumentato la Cmax e l’AUC per metoprololo del 90% e del 40%, rispettivamente.

Nei maschi sani trattati con singole dosi orali di idralazina 25 mg e lisinopril 20 mg o enalapril 20 mg, Cmax e AUC per lisinopril sono aumentate del 30%, ma le concentrazioni di enalapril non sono state influenzate.

La co-somministrazione endovenosa di 0,2 mg/kg di idralazina HCl e 40 mg di furosemide in pazienti giapponesi con insufficienza cardiaca congestizia ha determinato un aumento del 20% della clearance della furosemide.

Isosorbide Dinitrato

Gli effetti vasodilatatori di isosorbide dinitrato co-somministrato possono essere additivi a quelli di altri vasodilatatori, incluso l’alcol.

Una dose singola di 20 mg di isosorbide dinitrato è stata somministrata a soggetti sani dopo un pretrattamento con 80 mg di propranololo tre volte al giorno per 48 ore, con conseguente nessun impatto sulla farmacocinetica di isosorbide dinitrato e isosorbide-5-mononitrato.

Quando singole dosi orali di atenololo da 100 mg sono state somministrate 2 ore prima di isosorbide dinitrato a una dose di 10 mg non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di isosorbide dinitrato o dei suoi mononitrati.

Studi clinici

BiDil o una combinazione di isosorbide dinitrato e idralazina cloridrato sono stati studiati in due studi clinici controllati con placebo su 1.692 pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a grave (principalmente classe NYHA II e III) e in uno studio di controllo attivo (vs. enalapril) su 804 pazienti. I risultati delle prove seguono:

Studio Controllato con Placebo

In uno studio multicentrico V-HeFT io, la combinazione di idralazina e isosorbide dinitrate 75 mg/40 mg 4 volte al giorno (n=186) è stato confrontato con placebo (n=273) in uomini con compromissione della funzione cardiaca e ridotta tolleranza all’esercizio fisico (soprattutto classe NYHA II e III) e in terapia con digitale glicosidi e diuretici. Non vi è stata alcuna differenza complessiva significativa nella mortalità tra i due gruppi di trattamento. C’era, tuttavia, una tendenza che favoriva l’idralazina e l’isosorbide dinitrato, che su analisi retrospettive, era attribuibile a un effetto nei neri (n=128). La sopravvivenza nei pazienti bianchi (n=324) è risultata simile nel placebo e nel trattamento di associazione.

Studio con controllo attivo

In un secondo studio sulla mortalità, V-HeFT II, la combinazione di idralazina e isosorbide dinitrato 75 mg / 40 mg 4 volte al giorno è stata confrontata con enalapril in 804 uomini con funzionalità cardiaca compromessa e ridotta tolleranza all’esercizio (classe NYHA II e III) e in terapia con glicosidi digitalici e diuretici. La combinazione di idralazina e isosorbide dinitrato era inferiore a enalapril nel complesso, ma l’analisi retrospettiva ha mostrato che la differenza è stata osservata nella popolazione bianca (n=574); non c’era essenzialmente alcuna differenza nella popolazione nera (n=215).

Sulla base di queste analisi retrospettive che suggeriscono un effetto sulla sopravvivenza nei pazienti neri, ma che mostrano poche prove di un effetto nella popolazione bianca, è stato condotto un terzo studio tra i pazienti neri con insufficienza cardiaca.

Studio controllato con placebo

Lo studio A-HeFT ha valutato BiDil vs. placebo fra 1.050 pazienti neri auto-identificati (sopra 95% NYHA classe III) a 169 centri negli Stati Uniti. Tutti i pazienti presentavano insufficienza cardiaca sintomatica stabile. I pazienti dovevano avere LVEF ≤ 35% o dimensione diastolica interna del ventricolo sinistro> 2,9 cm/m più LVEF< 45%. I pazienti sono stati mantenuti in terapia di base stabile e randomizzati a BiDil (n=518) o placebo (n=532). BiDil è stato iniziato alla dose di 20 mg di isosorbide dinitrato / 37.5 mg di idralazina cloridrato tre volte al giorno e titolato ad una dose target di 40/75 mg tre volte al giorno o alla dose massima tollerata. I pazienti sono stati trattati fino a 18 mesi.

La popolazione randomizzata era 60% maschile, 1% NYHA classe II, 95% NYHA classe III e 4% NYHA classe IV, con un’età media di 57 anni, ed è stata generalmente trattata con trattamenti standard per l’insufficienza cardiaca inclusi diuretici (94%, quasi tutti i diuretici dell’ansa), beta-bloccanti (87%), inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-I; 78%), bloccanti; 28%), ACE-I o ARB (93%), glicosidi digitalici (62%) e antagonisti dell’aldosterone (39%).

L’endpoint primario era un punteggio composito costituito da mortalità per tutte le cause, primo ricovero per insufficienza cardiaca e risposte al questionario Minnesota Living with Heart Failure. Lo studio è stato terminato precocemente, con un follow-up medio di 12 mesi, principalmente a causa di una riduzione statisticamente significativa del 43% della mortalità per tutte le cause nel gruppo trattato con BiDil (p=0,012; vedere Tabella 2 e Figura 1). L’endpoint primario era anche statisticamente a favore di BiDil (p ≤ 0,021). Il gruppo trattato con BiDil ha anche mostrato una riduzione del 39% del rischio di una prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (p<0,001; vedere Tabella 2 e Figura 2) e ha avuto un miglioramento statisticamente significativo in risposta al Minnesota Living with Heart Failure questionnaire, un self-report dello stato funzionale del paziente, al massimo dei punti temporali (vedere Figura 3). I pazienti in entrambi i gruppi di trattamento avevano un punteggio medio al basale del questionario di 51 (su un possibile 105).

Tabella 2: Results of A-HeFT (Intent-To-Treat Population)

	BiDil (N=518)	Placebo (N=532)	Hazard Ratio (95% CI)	P
Composite	-0.16±1.93	-0.47±2.04	–	0.021
All-cause mortality	6.2%	10.2%	0.57 (0.37, 0.89)	0.012
Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca	il 16,4%	24.4%	0.61 (0.46, 0.80)	<0.001

Figure 1: “Per il metodo di Kaplan-Meier la Trama del Tempo-di-Morte da Tutte le Cause in Pazienti Neri (A-HeFT)

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Figure 2: Kaplan-Meier Trama del Tempo di Prima Ospedalizzazione per Insufficienza Cardiaca nei Pazienti Neri (A-HeFT)

Figure 3: Variazione Minnesota Living Con Insufficienza Cardiaca Punteggio

gli Effetti sulla sopravvivenza e di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca sono stati simili in sottogruppi per età, sesso, malattia di base, e l’uso concomitante di farmaci, come mostrato in Figura 4.

Figura 4: Risultati per Demografiche di base Farmaco e Caratteristica Sottogruppi in Nero Patients (A-HeFT)

i Pazienti trattati con BiDil in Un-HeFT studio aveva casualmente misurata la pressione arteriosa media 3/3 mmHg inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. Il contributo della differenza di pressione sanguigna alla differenza complessiva di risultato è sconosciuto. Non è stato studiato negli studi sugli outcome se sia idralazina che isosorbide dinitrato contribuiscano alla differenza complessiva degli outcome. Isosorbide dinitrato e idralazina non sono stati studiati sistematicamente per il trattamento dell’insufficienza cardiaca come agenti separati e nessuno dei due farmaci è indicato per l’insufficienza cardiaca.